2009~2018年，随着全球药品监管环境的明显改善和跨国公司新药申报策略的变化，新药上市许可所需的时间普遍减少。过去10年，欧洲药品管理局（EMA）、美国食品药品管理局（FDA）、日本药品和医疗器械管理局（PMDA）、加拿大卫生部、瑞士医药管理局（Swissmedic）和澳大利亚药品管理局（TGA）六大药品监管机构之间的协调统一性有所提升，获批上市的新药数量也有所增加。值得关注的是，2009~2013年在六大药品监管机构均获得批准的新药有16个，2014~2018年这一数量快速增加到52个。

    六大机构批准新药数量和时间

    2018年，FDA批准的NAS（新分子实体）数量最多，为60个；其次为EMA，批准了40个；加拿大卫生部批准了34个，PMDA批准了32个，Swissmedic批准了31个，TGA批准了29个。除FDA外，其余五大药品监管机构在2018年批准的NAS数量基本趋平（见图1）。此外，过去10年间，六大药品监管机构在2018年批准的NAS总数最高。对比2009~2013年和2014~2018年各药品监管机构批准的新药数量可以发现，FDA批准的数量增幅最大，达到54%；其次为EMA（48%）、TGA（45%）、Swissmedic（43%）、PMDA（27%）和加拿大卫生部（22%）。多种因素可能影响各药品监管机构每年批准新药的数量，如各药品监管机构不同的审评策略、企业规模、未满足的临床需求和审评速度等。

    2018年，FDA对NAS的中位批准时间最短，为244日，或与该年度FDA加速审评通道的广泛应用有关。在FDA批准的NAS中，有25%的被指定为突破性药品审批，42%的通过绿色通道审批，突出强调这些产品在解决有待解决的医学问题方面的重要作用。NAS中位批准时间仅次于FDA的是PMDA，为323日。此后依次为加拿大卫生部（348日）、TGA（363日）、EMA（436日）和Swissmedic（519日）（见图2）。

    总体而言，除FDA外，其他五大药品监管机构对NAS的中位批准时间接近，最快和最慢机构对NAS中位批准时间的差异为197日，与过去对NAS的中位批准时间一致。在六大药品监管机构中，Swissmedic仍然是对NAS中位批准时间最长的药品监管机构。该机构目前已经开始改变新药审评程序，但可能需要一段时间才能看到效果。

    新药注册总时间由提交时间差和批准时间两部分组成，既受药企的申请策略或特定监管机构的目标批准时间等因素的影响，也受NAS类型和监管机构为满足待解决的医疗需求而对有前景的药物使用加速审评通道的影响。在六大药品监管机构中，两种情况注册时间最短的都是FDA，因此，药企会首先向FDA提交新药申请，因为该机构的审评速度最快。药企向EMA提交新药申请几乎与向FDA提交新药申请同时进行，但EMA的总注册时间有所减少，这可能与EMA对解决待满足医疗需求的品种使用加速审评通道的数量有所增加有关。2009~2013年和2014~2018年药企向另外四大药品监管机构提交新药申请的时间差有所延长，但批准时间有所缩短，可能是药企为保证获批而提高申报资料质量的结果。在上述两个时间段内，尽管向Swissmedic提交新药申请的时间差几乎翻倍，但由于批准时间的缩短，总体注册时间也在同时缩短。

    六大机构批准新药特征

    审评类型

    近年来，六大药品监管机构均建立了加速审评体系，加快有前景NAS的审评进程。其中，TGA自2017年开始启动优先审评程序，2018年加速批准3个品种上市。2018年，FDA加速审评相对于标准审评的比例最高，为73%；其次为加拿大卫生部（35%）、PMDA（28%）、Swissmedic（13%）、EMA和TGA（10%）（见图3）。

    FDA加速审评的比例一直较高，而且与2009~2013年的42%相比，2014~2018年的比例有所提高，达到63%。EMA加速审评的增长最为明显，从2009~2013年的7%增加到2014~2018年的15%，但EMA加速审评的数量仍然最低，部分原因可能是，如果不满足时间线，EMA可能会将新药审评类型由加速审评转换回标准审评。2018年，EMA初始指定为加速审评的3个NAS即转换回标准审评。与2009~2013年相比，2014~2018年加速审评比例有所提高的其他监管机构有Swissmedic（从10%到21%）、PMDA（从25%到43%）和加拿大卫生部（从21%到23%）。但在过去5年里，PMDA加速审评的比例呈逐年降低趋势（见图3）。

    2018年，Swissmedic加速审评和标准审评程序中位批准时间的差距最大，相差262日，PMDA的差距最小，相差77日；TGA两种审评类型中位批准时间相差212日，EMA相差206日，加拿大卫生部相差141日，FDA相差121日。2017年，TGA启动的优先审评程序的目标审评时间线为150日（仅计机构时间），该举措对重要品种的审评起到了加速作用。2018年，TGA通过加速通道批准的3个品种的中位审评时间为153日（见图4）。

    指定孤儿药

    数据显示，EMA、FDA、PMDA、Swissmedic和TGA指定为孤儿药的NAS数量从2009~2013年的25%提高至2014~2018年的38%。2014~2018年间，各药品监管机构指定孤儿药的比例虽有所波动，但普遍较高，这很可能是药企持续增长的研发通道与监管机构解决待解决医学问题的决心更加坚定相叠加作用的结果。2018年，FDA批准的孤儿药数量最多，60个品种中有35个是孤儿药；PMDA批准的孤儿药数量最少，32个品种中有8个是孤儿药；加拿大卫生部现在尚未执行孤儿药政策，但是该机构2018年批准了15个FDA、EMA或TGA指定为孤儿药的NAS。对比2014~2018年各药品监管机构间孤儿药和非孤儿药批准时间线可以看出，过去5年，在日本获批的孤儿药NAS均通过加速审评程序批准，这是因为PMDA正努力填补未满足的临床需求，2018年PMDA孤儿药的中位批准时间为263日。

    2018年，FDA的孤儿药中位批准时间最短，为243日，因为其中有88%的品种均通过加速审评获批。加拿大卫生部2018年批准了15个FDA、EMA或TGA指定为孤儿药的NAS，中位批准时间为222日，是六大药品监管机构中审评最快的机构。在六大药品监管机构中，只有EMA的孤儿药中位批准时间超过非孤儿药，且这个时间自2016年以来保持持续增长。Swissmedic对孤儿药的中位批准时间自2015年起持续增加，至2018年已与非孤儿药接近。2018年，TGA有20%的孤儿药通过新启动的优先审评程序获批，中位批准时间稍低于非孤儿药。

    2014~2018年，均获六大药品监管机构批准的52个NAS中，只有10个NAS受到所有药品监管机构的孤儿药指定，这可能是因为各药品监管机构指定标准有所差异，以及申请人申报适应证与最终获批适应证间存在差异。2014~2018年，均获六大药品监管机构批准的52个NAS中，FDA指定28个NAS为孤儿药，Swissmedic指定22个NAS为孤儿药，PMDA指定21个NAS为孤儿药，TGA指定20个NAS为孤儿药，EMA指定17个NAS为孤儿药，加拿大卫生部并未实施孤儿药政策，将FDA、EMA或TGA归为孤儿药且获得加拿大卫生部批准的NAS作为孤儿药，共有29个NAS符合这些标准。

    总体而言，六大药品监管机构孤儿药NAS的中位提交时间差长于非孤儿药NAS，可能是由于申请人的规模导致。事实上，大部分孤儿药NAS都是由非顶尖药企注册的，这突出了小规模药企在推动创新方面起到的重要作用。此外，六大药品监管机构对孤儿药产品的中位批准时间线均短于非孤儿药品种，可能的原因是利用加速审评通道批准此类药品上市。

    加速审评通道

    六大药品监管机构中，FDA提供（或可用）的加速审评通道（FRP）最多，对于有未满足医学需求的领域，FDA会加快药品的审评和/或批准，提高药品的可及性。2018年，FDA批准的NAS中，有75%的品种至少从一种可用的FRP中获益。其他药品监管机构中，FRP的获益率在TGA的10%至加拿大卫生部的41%之间。2018年，通过 PMDA审评的化合物拥有最短的中位批准时间（152日），紧随其后的是TGA的优先审评（153日）。

    治疗领域

    2014~2018年，六大药品监管机构对抗感染药的批准速度均稍高，总体中位数为313日，抗癌药和免疫调节剂的总体中位数为347日，心血管药物的总体中位数为353日，营养和代谢药物的总体中位数为372日，神经系统药物的总体中位数为403日。在上述五个治疗领域中，PMDA和FDA的批准时间最短。 　（科睿唯安供稿）