前 言

原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤（B-ALL/LBL）伴重现性遗传学是一组由重现遗传学异常引起的疾病，包括易位和(或)染色体数目的异常。这一组疾病具有不同的临床和表型特征，单独进行分类有着重要的预后意义，但需要通过遗传学及分子生物学的方法才能进行诊断；因为和伴重现性遗传学异常的急性髓系白血病（AML）不同，伴重现性遗传学异常的B-ALL缺乏独特的形态学特征。

今天就给大家介绍一个少见的B-ALL伴重现性遗传学异常病种。

案例经过

简要病史：患儿男，7岁5个月，因间断发热、膝盖疼痛2天，发现血常规三系异常1天入院。患儿2天前开始出现发热、跛行，体温最高38.2℃，给予阿奇霉素及蒲地蓝治疗，症状无明显好转，来到我院就诊。体格检查：体温38℃，脉搏118次/分，贫血貌，神志清，全身浅表淋巴结无肿大，肝脏未触及，脾肋下两指，右侧膝关节疼痛。

实验室检查：

血常规：WBC 18.03×10^9/L，Hb82g/L，PLT50×10^9/L。见图1：

图1血常规报告

凝血：PT13.8s ↑，INR1.27 ↑，APTT34.5s ↑，FIB4.16g/L ↑。

生化免疫：CRP28.11 mg/L ↑，总蛋白62.6g/L ↓，白蛋白36.3g/L ↓， 乳酸脱氢酶2375U/L ↑，α-羟丁酸脱氢酶1471U/L ↑，铁蛋白1036ug/L ↑

查阅国家卫生行业标准WS/T779，7岁儿童的血细胞分析参考区间如下：

WBC (4.3-11.3) × 10^9/L，

Neut (1.6-7.8) × 10^9/L（31-70%），

Lym (1.5-4.6)× 10^9/L（23-59%），

Mon (0.13-0.76) × 10^9/L（2-11%），

Eos (0-0.68)× 10^9/L（0-9%），

Bas (0-0.07)× 10^9/L（0-1%），

RBC (4.2-5.7)× 10^12/L，

Hb 118-156g/L，

HCT 36-46%，

MCV 77-92fl，

MCH 25-34fl，

MCHC 310-355 g/L，

PLT (167-453)× 10^9/L。

该患儿白细胞增高，散点图异常，伴有贫血，血小板减少，临床有跛行表现，笔者心里有了不好的预感。虽然儿童肢体痛也可能是生长痛，外伤或者关节炎等，但患儿的血常规显着异常，会不会是急性淋巴细胞白血病？于是我们推片镜检，外周血片如下，可见原幼细胞，占白细胞的81%（图2-3）：

图2外周血片

图3 外周血片

笔者的预感成为了现实，赶紧联系临床说明情况，建议患儿完善骨髓检查。

骨髓细胞学检查：原幼淋巴细胞异常增生，胞体大小不一，胞浆少见，蓝色，核圆形，部分细胞可见切迹，核染色质粗粒状，部分细胞可见核仁，考虑急性淋巴细胞白血病。（图4-8）

图4 骨髓涂片

图5 骨髓涂片

图6 骨髓涂片

图7 POX染色×1000，原始细胞阴性

图8 PAS染色×1000，原始细胞阴性

免疫分型：原始细胞占有核细胞的93.40%，表达TdT、CD10和CD19，部分表达HLA-DR，符合急性B淋巴细胞白血病免疫表型

原始细胞是红色的细胞群

图9 免疫分型报告

染色体核型：分析中期细胞见der(19)t(1；19)(q23；p13)

图10 染色体报告

分子生物学检查：检出E2A：：PBX1(TCF3：：PBX1)融合基因。

图11 融合基因报告

综合以上MICM检查，该患儿明确诊断为B-ALL伴t(1；19)(q23；p13)；TCF3：：PBX1，是WHO认定的一种伴重现性遗传学异常的B-ALL。

案例分析

在修订第4版（2017年版）WHO造血与淋巴组织肿瘤分类中，伴重现性遗传学异常的急性B淋巴细胞白血病有以下类型：

其中倒数第三个就是B-ALL伴t(1；19)(q23；p13.3)；E2A-PBX1(TCF3-PBX1)

据说在第5版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类中，伴重现性遗传学异常的急性B淋巴细胞白血病有以下类型：

倒数第四个就是B-ALL伴TCF3：：PBX1(E2A：：PBX1)，这一版更强调融合基因的重要性，并且采用双冒号取代横线的写法。

原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴t(1；19)(q23；p13.3)；E2A-PBX1(TCF3-PBX1)在儿童相对多见，约占儿童急性B淋巴细胞白血病的6%；在成人中相对少见，临床多表现为贫血，肝脾淋巴结肿大，骨关节痛明显，本例为7岁儿童，因发热，脾脏肿大，膝盖疼痛跛行入院。

该病没有特殊的形态学/细胞化学特征可与其他类型急性淋巴细胞白血病相区别。原始细胞有典型的CD19+，CD10+，胞质μ（Cμ）重链阳性的前B细胞表型，此类白血病有典型的CD9强表达和CD34低表达的特征，或者仅有少量的白血病细胞表达有限的CD34。

TCF3-PBX1易位导致一种融合蛋白的产生，这种融合蛋白作为转录激活物，具有致癌作用，且似乎可以干扰由TCF3和PBX1编码的转录因子的正常功能。功能性融合基因存在于19号染色体上，在一些病例中可能有衍生1号染色体的丢失，从而导致不平衡易位。基因表达谱研究显示，该病具有独特的特征。另据报道，甚至有BCR：：ABL1与TCF3：：PBX1共存的B-ALL病例；一般认为，这些病例的临床特征是由BCR：：ABL1决定的。

在早期研究中，TCF3-PBX1与预后不良有关，但目前这一情况已经逐渐被现代的强化治疗克服。然而，这些患者可能有相对较高的中枢神经系统复发风险。笔者去查了NCCN的儿童ALL临床实践指南，TCF3-PBX1确实不在预后不良组中（图14）：

favorable是有利的意思，unfavorable是不利的意思

心得体会

有不少儿童检验指标的参考区间与成人不同，而LIS系统往往显示的是成人参考区间，本例就是如此。如今国家卫健委已经出台了部分儿童检验指标的参考区间，我们应当参考之。

儿童急性白血病以急淋多见，临床常表现为血小板减少和/或贫血和/或中性粒细胞减少，白细胞计数不定，肝脾淋巴结肿大常见，骨关节痛可非常突出。对于有发热，治疗无效且跛行的患儿，应警惕有无恶性血液病的可能，若外周血原幼细胞可见，往往提示急性淋巴细胞白血病的可能，因此应注重外周血细胞形态观察。

参考文献

[1]毛飞，许文荣.临床血液检验学[M].北京：科学出版社，2020.2

[2]KennethKaushansky，MarshallA. Lichtman，JosefT. Prchal，etal.Williams Hematology. Ninth Edition. USA：McGraw-HillEducation，2016

[3]SwerdlowSH， Campo E， Harris NL， et al. (Eds) ： WHO Classification of TumoursofHaematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th edition.Lyon，France： IARC Press， 2017.

[4]卢兴国，叶向军，徐根波.骨髓细胞与组织病理诊断学[M].北京：人民卫生出版社，2020

[5]王建祥，肖志坚，沈志祥等.邓家栋临床血液学[M].第2版.上海：上海科学技术出版社，2020.12

[6]高海燕，刘亚波，吕成芳，陈雪艳.血液病临床检验诊断[M].北京：中国医药科技出版社，2021.3

[7]AlaggioRita，Amador Catalina，Anagnostopoulos Ioannis et al. The 5th editionof the World Health Organization Classification of HaematolymphoidTumours： Lymphoid Neoplasms.[J] .Leukemia， 2022， 36： 1720-1748.

[8]NCCNClinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). PediatricAcute Lymphoblastic Leukemia. Version 1. 2022

[9]儿童血细胞分析参考区间(发布稿)：WS/T779-2021[S]. 2021.