肿瘤基因检测在原发性和转移性结直肠癌(mCRC)的治疗中不可或缺，但基因组学指导的精准医学和免疫治疗的适应症需要更好地理解和定义。

2023年5月3日，复旦大学附属肿瘤医院徐烨、胡欣和加利福尼亚大学Liying Zhang团队合作在Gastroenterology在线发表了题为“Molecular Profiling Provides Clinical Insights into Targeted and Immunotherapies as well as Colorectal Cancer Prognosis”的研究论文，该研究对来自869名中国结直肠癌患者的肿瘤进行了大规模的前瞻性测序，并评估了mCRC中单基因体细胞突变和共发生事件的临床意义，以及它们的功能作用和致瘤机制。该研究发现BRAF或RBM10的单基因体细胞突变与mCRC患者较短的无进展生存期(PFS)相关。功能研究表明RBM10在结直肠癌的发展中起肿瘤抑制作用。

KRAS/AMER1或KRAS/APC的共突变在转移性队列中富集，该队列的PFS较差，并且由于药物代谢加速而无法从贝伐单抗中获益。40例患者(4.6%)在DNA损伤修复途径中携带致病性或可能致病性种系改变，37.5%的肿瘤发生继发事件，伴有杂合性缺失或双等位基因改变。

高肿瘤突变负荷伴随着高MSI提示免疫原性，有大量活化的肿瘤浸润淋巴细胞，而TMB超高的pole突变提示相对静止的免疫表型。而这些异质性基因组-免疫相互作用反映在不同的新抗原呈递和消耗、免疫检查点表达、PD-1/PD-L1相互作用和T细胞对派姆单抗的反应性上。该研究综合分析为CRC预后分层、药物反应和个性化基因组学指导的靶向和免疫治疗提供了见解。

结直肠癌(CRC)是全球癌症相关死亡的第二大原因。2021年NCCN指南建议检测7种生物标志物(KRAS、NRAS、BRAF、微卫星不稳定性(MSI)、错配修复(MMR)、ERBB2扩增和NTRK融合)，以确定最佳临床管理。

在几个大规模测序队列中，研究人员检测了早期和转移性结直肠癌(mCRC)的基因组特征，并根据固有分子谱(如致癌突变和MSI状态)为特定患者提供了量身定制的治疗方式。特别是，KRAS和BRAF突变预测了表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂西妥昔单抗和帕尼单抗的失败，并与较短的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)相关。临床试验KEYNOTE-177、KEYNOTE-164和CheckMate-142显示MSI高和MMR缺乏的结直肠癌患者可能受益于免疫检查点抑制剂(ICIs)。然而，尽管有标准化疗、靶向治疗和免疫治疗，三分之一的I-III期CRC和高达65%的IV期CRC仍会复发或第二次转移。

结直肠癌队列的临床和基因组特征（图源自Gastroenterology ）

该研究使用来自复旦大学上海癌症中心(FUSCC)的887个基因的综合NGS面板对869例患者进行了前瞻性临床测序。该研究广泛分析了临床基线信息、具有疾病特异性结果的治疗方式、基因组和转录组谱以及与肿瘤免疫微环境相关的单细胞特征。该研究改进和扩大了基因组指导治疗和临床环境中特定CRC人群的预后。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0016508523006972