NEJM evid:妊娠期高血压中的循环血管生成因子水平

时间:2022-12-21 06:00:06   热度:37.1℃   作者:网络

先兆子痫是一种妊娠期高血压疾病,影响大约 5% 的妊娠,并且仍然是美国孕产妇和新生儿发病率和死亡率的主要原因之一。美国妊娠期高血压疾病的发病率一直在上升,主要是 由于肥胖和慢性高血压的患病率更高。

在患有妊娠期高血压疾病的女性中,生物标志物可以对发生具有严重特征的先兆子痫 (sPE) 的风险进行分层。

我们进行了一项多中心、盲法、前瞻性研究,首先在推导队列中确定了因妊娠期高血压疾病住院的孕妇的 sFlt-1:PlGF 比值,该值可以区分可能发生 sPE 的妇女和不会发生 sPE 的妇女,并且 然后在验证队列中测试这个截止值。 主要结果是入组后 2 周内发生 sPE。

在美国的 18 个中心,我们前瞻性地测量了妊娠 23 至 35 周住院的孕妇血清可溶性 fms 样酪氨酸激酶 1 (sFlt-1) 与胎盘生长因子 (PlGF) 的比率。 主要结果是预测 sPE,次要结果包括预测 2 周内的不良结果。 sFlt-1:PlGF 比率的预后性能通过使用推导/验证设计进行评估。

2019 年至 2021 年期间,我们在美国 18 家医院之一招募了 1014 名患有单胎妊娠和妊娠期高血压疾病的女性。 整个研究人群的基线特征见表 S3(第 7 页)。 入组时的平均胎龄为 30 周(范围为 23 至 35 周)。 在研究人群中观察到以下人口统计学特征:平均年龄为 31 岁(范围为 18 至 50 岁),31% 的人报告为黑人种族,47% 的人之前患有慢性高血压。 研究人群广泛代表了美国患有高血压的孕妇人群。 最高的入组血压为 162±21 mm Hg 收缩压和 96±13 mm Hg 舒张压,中位尿蛋白与肌酸比率为 0.31(四分位间距,0.16 至 1.04)。

299 人被纳入源队列,715 人被纳入验证队列。 在源队列中,发生 sPE 的女性中 sFlt-1:PlGF 比率中位数为 200(四分位距,53 至 458),而未发生 sPE 的女性为 6(四分位距,3 至 26)(P<0.001)。 然后在验证队列中测试 ≥ 40 的鉴别率,并产生 65% 的阳性预测值(95% 置信区间 [CI],59 至 71)和 96% 的阴性预测值(95% CI,93 至 98) 主要结果。 该比率比标准临床指标表现更好(接受者操作特征曲线下的面积,0.92 对比护理标准测试的 <0.75)。 与比率<40 的女性相比,比率≥40 的女性发生不良孕产结局的风险更高(16.1% 对 2.8%;相对风险,5.8;95% CI,2.8 至 12.2)。

Figure 1

基于这些数据,我们得出结论,当 sFlt-1 和 PIGF 均以皮克每毫升为单位测量时,sFlt-1:PlGF 比率≥40 可提供 94% 敏感性(95% CI,89 至 96)的预后性能,并且 75% 的特异性(95% CI,70 至 79),并产生 65%(95% CI,59 至 71)的阳性预测值和 96%(95% CI,93 至 98)的阴性预测值。

将分析限制在有慢性高血压病史的女性 (n=313) 中,sFlt-1:PlGF 比率≥40 产生的阳性和阴性预测值为 59%(95% CI,50 至 67)和 94%(95% CI,90 至 97)。 同样,在确定为黑人种族的患者亚组 (n=169) 中,比率≥40 产生的阳性和阴性预测值分别为 66%(95% CI,51 至 67)和 99%(95% CI,94 至100). 与白人或亚裔女性相比,黑人女性的 sFlt-1:PlGF 比率中位数的种族特异性倍数也更高。

Figure 2
图 2 血清 sFlt-1:PlGF 比值和其他用于 sPE 发展的护理标准测试的预测准确性。

接受者操作特征曲线分析用于比较 sFlt-1:PlGF 比率与标准护理评估(如血压、肝功能测试、血小板计数和血清肌酐)的预测性能(图 2)。 该比率的 AUC 为 0.92(95% CI,0.89 至 0.94),而所有其他常规测量的 AUC <0.75。 调整胎龄并未提高其准确性(AUC=0.92;95% CI,0.90 至 0.94)。 为说明缺失数据,我们按照方法中所述进行了多重插补,发现 sFlt-1:PlGF 的 AUC 为 0.92(95% CI,0.89 至 0.94)。 添加收缩压和生化测试都没有提高 AUC 的准确性。

共有 288 例不良胎儿和新生儿结局方面, 与没有不良胎儿和新生儿结局的女性相比,sFlt-1:PlGF 比率高 30 倍(分别为 182 [四分位距,36 至 548] 和 6 [四分位距,3 至 24])(图 1)。 3A). 与比率 <40 的组相比,sFlt-1:PlGF 比率≥40 的组的胎儿和新生儿复合不良结局更为普遍(79.8% 对 26.0%;风险比,3.1;95% CI,2.5 至 3.8) ). 值得注意的是,有 9 例胎儿死亡,其中 8 例发生在比率≥40 的组中(风险比,8.7;95% CI,1.1 至 68.8)。 在比率≥40 的女性中,小于胎龄儿的发生率为 30%,而比率 <40 的女性为 8%(风险比,3.7;95% CI,2.4 至 5.7)。

最后,与sFlt-1:PlGF 比率 <40 的女性相比,sFlt-1:PlGF 比率≥40 的女性更有可能在 2 周内分娩(自然或诱导)(图 3B)。 这种关系略有减弱,但在针对产妇年龄、胎次、就诊时的胎龄、最高收缩压和入组时测量的生化实验室测试进行调整后,风险比的点估计值仍然 >3(分娩的风险比,3.1 ; 95% CI, 2.3 to 4.2) 并在对缺失数据进行多重插补分析后(表 S6B,第 10 页)。 我们还检查了入学率和分娩间隔与指标变量之间的关系,而不是假设线性关系。 这些分析支持比率和分娩间隔之间的反剂量反应关系,以四分位数或连续变量表示(图 3C)。

Figure 3

这些结果表明,在妊娠 23 至 35 周之间患有妊娠高血压疾病的女性中,血清 sFlt-1:PlGF 为40,预示着未来两周内进展为 sPE 的风险。 (由 Cedars-Sinai 医疗中心和 Thermo Fisher Scientific 资助;ClinicalTrials.gov NCT03815110。)

原始出处:

Circulating Angiogenic Factor Levels in Hypertensive Disorders of Pregnancy. NEJM Evid 2022; 1 (12) DOI:https://doi.org/10.1056/EVIDoa2200161

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