74岁的王卫东在做直肠癌手术时因失血过多导致死亡。

根据王卫东家属提供的材料，患者王卫东于2021年10月8日被云南省肿瘤医院结直肠外二科以“直肠癌不全性肠梗阻”收住院。病历显示，当时王卫东“大便带血2月余，肛门停止排便、排气1周”，入院检查。经医院诊断，王卫东患直肠恶性肿瘤，肠梗阻，肝部继发恶性肿瘤，高血压，冠心病，双肾囊肿，肺气肿，前列腺囊肿，前列腺增生。

随后，患者进行了手术治疗，术后进行化疗和靶向治疗。

2022年7月26日，王卫东到云南省肿瘤医院复查，经CT/磁共振、心肺功能检查、血液化验等检查，再被诊断为“直肠恶性肿瘤”。

2022年8月19日，患者再被收住进云南省肿瘤医院结直肠外科。同年8月21日10时30分许，医方着手对王卫东进行手术。手术记录显示，医方在全麻状态下给王卫东手术，手术名称“开腹探查术”。

手术过程中，使用拉钩暴露直肠后壁分离直肠远端肿瘤时，王卫东出现左侧髂内静脉远端及骶前静脉丛出血，医护人员给予结扎及缝扎止血后，出血不能止住。术中患者一度出现心跳骤停，术中出血21100ml。经抢救后生命体征基本平稳，手术过程不顺利，术后患者未苏醒被送入ICU。手术记录中注明了无病理标本取出。

2022年9月24日，云南维权司法鉴定中心出具《司法鉴定意见书》，王卫东死因符合开腹探查术中血管破裂出血、创面渗血致失血性休克死亡。

经法医组织病理学检验，诊断为肝脏转移性腺癌，急性肠炎（结肠）等，并未见直肠癌。尸检注明，病检结果与解剖所见的尸体征象一致、相互印证，多脏器未见癌细胞转移扩散，病变程度轻微不构成致命性病变，符合失血性休克死亡的法医病理学特征。

2023年3月22日，经昆明市卫健委委托，昆明医学会出具了一份《医疗事故技术鉴定书》，鉴定结论：该病例属于一级甲等医疗事故，云南省肿瘤医院负次要责任。

对此鉴定结果，医患双方均存在异议。昆明市卫健委又移交云南省医学会再次鉴定，目前正在等待结果。

结直肠癌是消化道系统最常见的恶性肿瘤之一，随着生活水平的提高呈逐年上升趋势。由于发病隐匿，大多数患者被确诊时就已属于中晚期，而在疾病进展过程中约有50%的患者会发生肝转移，成为结直肠癌患者死亡的最重要因素之一。

结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases，CRLM）根据国际共识可分为同时性肝转移和异时性肝转移。

同时性肝转移：是指结直肠癌确诊前或确诊时发现的肝转移。

异时性肝转移：是指结直肠癌根治术后发生的肝转移。

发生机制

1、基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一个大家族，因其需要Ca、Zn等金属离子作为辅助因子而得名，MMPs能降解细胞外基质中的多种蛋白成分，破坏肿瘤细胞侵袭的组织学屏障，使肿瘤细胞更容易挣脱细胞间的束缚，

在肿瘤侵袭转移过程中起关键性作用。

2、Wnt信号转导通路

Wnt信号转导通路具有传递生长刺激信号的作用，与细胞的发育、分化密切相关，该通路的异常激活，可引起细胞异常增殖及分化而导致肿瘤的发生。

Wnt/β-catenin信号通路也参与EMT转化过程，EMT过程主要包括细胞极性改变，细胞骨架蛋白重建，细胞间粘附作用减弱等，是一个涉及多步骤的复杂过程，EMT被认为是癌细胞发生侵袭和转移的主要因素之一，Wnt信号通路可通过调控下游蛋白β-catenin、APC、Axin、Frz、GSK3等的表达，然后这些Wnt家族分泌蛋白再通过多种复杂途径参与改变细胞外环境，改变细胞极性，最终引起肿瘤细胞的侵袭和转移

3、肿瘤干细胞

目前已发现多种肿瘤干细胞表面的特异性标记物，包括CD133、CD44、CD29、CD166、ALDH1、OCT-4、CD26等。肿瘤组织中CD133表达增加会提高Ⅱ期CRCLM的潜在风险，且癌旁组织中CD133表达增高也对肿瘤肝转移具有一定的预测功能。CD133的表达水平也是影响结直肠癌患者预后的独立危险因素，其表达水平越高，预后越差，而检测CD133能更好地判断患者的预后情况，联合检测CSC可成为结直肠癌患者预后的一项新的检验指标。目前研究也已发现CD133+的结直肠癌细胞能表现出更强的抗常规化疗的能力。

4、MicroRNA

是在真核生物中发现的一类内源性的大小约为21~25个核苷酸的具有调控功能的非编码RNA。miRNA在细胞的代谢、增殖、分化、凋亡、死亡、脂肪代谢等方面有着非常重要的作用，与肿瘤亦有着很大的关系，包括肿瘤的发生、发展、侵袭和转移等。

通过研究miRNA-802/FOXE1轴在调节结直肠癌细胞行为中的作用时发现miRNA-802在结直肠癌组织和细胞系中显著下调，miRNA-802水平较低的结直肠癌患者淋巴转移率和远处转移率明显较高，而FOXE1在结直肠癌组织和细胞系中的表达明显上调，与miRNA-802呈负相关，表明miRNA-802可通过负向调控FOXE1从而减轻结直肠癌的恶性进展。

而对于miRNA-375，其具有抑癌基因的作用，miRNA-375的低表达不仅能促进细胞生长、抑制细胞凋亡，而且能促进细胞内ERK磷酸化水平、增加细胞迁移力和侵袭力。此外还有包括miRNA-375，miRNA-107、miRNA-224 等对结直肠癌的发生发展有着密切的联系。

5、血管内皮生长因子

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）能够特异性的促进内皮细胞有丝分裂，进而促进细胞血管生成，其在诱导细胞增殖，增加新生血管通透性，浸润及转移方面具有重要的作用。

作为血管生成的关键分子，VEGF在肿瘤细胞中高度表达，且与肿瘤的侵袭性密切相关，VEGF的表达增加往往提示预后不良。因此，以VEGF为靶点达到阻断肿瘤的研究已成为重点，在此基础上以贝伐单抗最具代表性，且已在临床的应用中已取得了一定的疗效。

已有研究表明抑制分泌VEGF信号会降低结直肠癌细胞存活率，VEGF/VEGFR1耗尽的结直肠癌细胞磷酸化粘着斑激酶及其上游调节因子pcMET和pEGFR水平显着降低，其结直肠癌细胞的迁移、侵袭及其运动相关蛋白也显著降低，但对其EMT分子改变并无影响。

诊断

1、结直肠癌确诊时肝转移的诊断常规

对已确诊结直肠癌的患者，除血清 CEA、CA19-9 等肿瘤标志物检查、病理分期评估外，应常规进行肝脏超声和腹部增强 CT 等影像检查，筛查及诊断肝脏转移瘤。

对于超声或 CT 影像高度怀疑但不能确诊的患者可加行血清甲胎蛋白（AFP）、肝脏超声造影和肝脏 MRI 平扫及增强检查，肝脏细胞特异性造影剂增强 MRI 检查对于发现直径＜1 cm 的微小病灶准确率更高，有条件时可考虑。

PET-CT 检查不作为常规推荐，可在病情需要时酌情应用。肝转移灶的经皮针刺活检仅限于病情需要时应用。

结直肠癌手术中必须常规探查肝脏以进一步排除肝转移的可能，对可疑的肝脏结节可行术中超声检查，必要时考虑同步切除或术中活检。

2、结直肠癌根治术后肝转移的监测

结直肠癌根治术后，应对患者定期随访，了解有无肝转移或其他远处转移的发生。

（1）每 3~6 个月进行 1 次病史询问、体格检查、肝脏超声检查和检测血清 CEA、CA19-9 等适当的肿瘤标志物，持续 2 年，以后每 6 个月 1 次直至满 5 年，5 年后每年 1 次。

（2）Ⅱ期和Ⅲ期的结直肠癌患者，建议每年进行 1 次胸/腹/盆腔增强 CT 扫描，共 3~5 年，以后每 1~2 年 1 次。

 对于超声或 CT 影像高度怀疑肝转移瘤但不能确诊的患者应加行肝脏 MRI 等检查，并在随访过程中保持影像检查方法的一致性。

（3）术后 1 年内应进行电子结肠镜的检查，若发现异常，需在 1 年内复查；如无异常则术后第 3 年复查，以后每 5 年 1 次。

如果患者发病年龄小于 50 岁或确诊 Lynch 综合征，则应适当增加电子结肠镜的检查频度。对于结直肠癌原发灶切除术前因梗阻等原因未完成全结肠镜检查的患者，应在术后 3～6 个月内完成首次电子结肠镜检查。

手术治疗

手术完全切除肝转移灶仍是目前能治愈结直肠癌肝转移的最佳方法，故符合条件的患者均应在适当的时候接受手术治疗。部分最初肝转移灶无法切除的患者经治疗后转化为可切除病灶时也应适时接受手术治疗。

1、手术治疗适应症：

（1）结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除；

（2）根据肝脏解剖学基础和病灶范围，肝转移灶可完全（R0）切除，且要求保留足够的功能性肝组织（肝脏残留容积 ≥30%～40%）；

（3）患者全身状况允许，没有不可切除或毁损的肝外转移病变，或仅为肺部结节性病灶，但不影响肝转移灶切除决策的患者。

另外，当前的文献资料已经将切缘不足 1 cm、可切除的肝门淋巴结转移、可切除的肝外转移病灶（包括肺、腹腔）等也纳入了适宜手术切除的范畴。

2、 手术治疗禁忌证：

（1）结直肠癌原发灶不能取得根治性切除；

（2）出现不适合局部处理的肝外转移；

（3）预计术后残余肝脏容积不够；

（4）患者全身状况不能耐受手术。

3、结直肠癌确诊时合并肝转移的手术治疗

（1）结直肠癌原发灶和肝转移灶一期同步切除：在肝转移灶小、且多位于周边或局限于半肝， 肝切除量低于 60%，肝门部淋巴结、腹腔或其他远处转移均可手术切除的患者可建议一期同步切除。

有研究认为一期同步切除肝转移灶和原发结直肠癌病灶手术的并发症和死亡率可能高于 二期分阶段手术，故患者的选择上应较为慎重。 

（2）结直肠癌原发灶和肝转移灶二期分阶段切除：术前评估不能满足一期同步切除条件的患 者，可以先手术切除结直肠癌原发病灶，二期分阶段切除肝转移灶，时机选择在结直肠癌根治术后 4～6 周；若在肝转移灶手术前进行系统性治疗，肝转移灶的切除可延至原发灶切除后 3 个月内进行。

可根治的复发性结直肠癌伴有可切除肝转移灶的治疗按结直肠癌确诊时合并肝转移处理，但倾 向于进行二期分阶段切除肝转移灶

4、结直肠癌根治术后发生肝转移的手术治疗

既往结直肠原发灶为根治性切除且不伴有原发灶复发，肝转移灶能完全切除且肝切除量低于 70%（无肝硬化者），应予以手术切除肝转移灶，也可考虑先行新辅助治疗。

 诊断结直肠癌根治术后发生肝转移应当有 2 项以上的影像学检查依据，包括肝脏超声、增强 CT 及 MRI 等，必要时可结合 PET-CT 扫描以确定病变的范围和有无肝外转移，从而避免不必要的手术治疗。

新辅助治疗

对可达到 NED 的结直肠癌肝转移患者可考虑进行新辅助治疗。

1、结直肠癌确诊时合并肝转移的新辅助治疗

在原发灶无出血、梗阻症状或无穿孔时，除肝转移灶在技术上切除容易且不存在不良预后因素的患者［如临床危险评分（clinical risk score，CRS）＜3］外，可考虑应用新辅助治疗，尤其是肝转移灶体积较大、转移灶数量较多或存在原发灶淋巴结可疑转移的患者。

系统性化疗的方案包括 FOLFOX、FOLFIRI、 CapeOX 或 FOLFOXIRI，可否联合分子靶向治疗目前仍有争议，同时也可以考虑联合肝动脉灌注化疗。

为减少化疗对肝脏手术的不利影响，新辅助化疗原则上不超过 6 个周期，一般建议 2～3 个月内完成并进行手术。

2、结直肠癌根治术后发生的肝转移的新辅助治疗

原发灶切除术后未接受过化疗的患者，或者发现肝转移 12 个月前已完成化疗的患者，可采用新辅助治疗（方法同上），时间 2～3 个月。

而肝转移发现前 12 个月内接受过化疗的患者，一般认为新辅助化疗作用可能较为有限，宜直接切除肝转移灶，继而术后辅助治疗。也可考虑更换化疗方案进行新辅助化疗，或术前联合肝动脉灌注化疗。

 3、肝转移灶切除术后的辅助治疗

建议肝转移灶完全切除的患者接受术后辅助化疗，特别是没有进行过术前化疗及辅助化疗的患者，推荐手术前后的化疗时间总长不超过 6 个月。

对于术前接受过肝动脉灌注化疗且有效的患者，术后也可考虑同时联合肝动脉灌注化疗。经过术前化疗（包括联合分子靶向药物）证实有效的方案，术后如无禁忌应该作为首选的辅助治疗方案。

局部毁损治疗

对于无法手术切除的肝转移灶，应根据其位置、治疗目标、治疗相关并发症及患者自身情况，在系统性化疗基础上选择适当的局部毁损工具（如射频消融、微波消融、冷冻治疗、 放射治疗等）以加强局部病灶的控制。

1、消融治疗射频消融

对于始终无法达到 NED 状态的晚期结直肠肝转移患者，现有资料表明单独使用射频消融治疗肝转移的生存率仅略微高于其他非手术治疗，目前仅作为化疗无效后的治疗选择或肝转移灶术后复发的治疗。建议应用时选择肝转移灶最大直径小于 3 cm且 1 次消融最多 5 枚。

对于预期术后残余肝脏体积过小时，可先切除部分较大的肝转移灶，对剩余直径小于 3 cm 的转移病灶进行射频消融。或对于一般情况不适宜或不愿意接受手术治疗的可切除结直肠癌肝转移患者也可以考虑射频消融治疗，但应注意避免肝外热损伤、针道转移、感染和消融不彻底等问题。

2、微波消融

与单纯化疗相比，结合微波消融治疗经过选择的不可切除的结直肠癌肝转移患者可以更有效地提高生存率。

3、放射治疗

放射治疗对于直径不超过 3 cm 的肝脏寡转移灶，立体定向放射治疗（SBRT）可以取得较好的局部控制率。

SBRT 是一种精确的外放疗技术，采用单次高剂量（5～30 Gy）大分割（1～5 次）照射，以取得类似外科手术的效果，又称之为立体定向消融放疗（SABR）。生物等效剂量（BED）与肿瘤控制率正相关，BED≥100 Gy 有更高的局控率。

SABR 常见不良反应为肝功能异常及胃肠道反应。Child-Pugh 评分、胃肠道疾病史、全身治疗和肿瘤位置等需在实施 SABR前评估。放射治疗计划设计时应避免危及胃肠、脊髓等器官的高剂量照射。

4、其他治疗方法

选择性内放射（selective internal radiotherapy，SIRT）、 无水酒精瘤内注射、局部放射性粒子植入和中医中药治疗等可作为综合治疗的一部分，单独使用可能会失去其治疗意义。

 

参考文献：

[1]金玺, 孙康, 郭建, 孔梅. 结直肠癌肝转移发生机制的研究进展[J/OL]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2023, 12(02): 163-166. DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2023.02.012.

[2]中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2023）.