JCI | 浙江大学孙毅团队发现Kras突变相关的肺癌的潜在治疗新靶点
时间：2022-12-27 05:59:34 热度：37.1℃ 作者：网络
泛素偶联酶E2C (UBE2C)通过K11连接介导泛素化链的形成。虽然先前的体外研究表明UBE2C在癌细胞系中起着促进生长的作用，但其潜在机制仍不清楚。UBE2C在体内是否以及如何发挥促进作用尚不清楚。
2022年12月15日，浙江大学孙毅团队在Journal of Clinical Investigation（IF=19）在线发表题为“The UBE2C/CDH1/DEPTOR axis is an oncogene-tumor suppressor cascade in lung cancer cells”的研究论文，该研究表明UBE2C/CDH1/DEPTOR 轴是肺癌细胞中的一种癌基因-肿瘤抑制因子级联反应。该研究报道了UBE2C对于含有Kras突变的肺癌细胞的生长和生存确实是必不可少的，并且UBE2C对于KrasG12D诱导的肺肿瘤发生是必需的，因为Ube2c缺失可以显著抑制肿瘤的形成并延长小鼠的寿命。
在机制上，KrasG12D诱导UBE2C的表达，UBE2C与APC/CCDH1 E3连接酶偶联，促进DEPTOR的泛素化和降解，导致mTORC信号的激活。重要的是，DEPTOR水平在细胞周期进程中以依赖于UBE2C和CDH1的方式波动，表明它们之间的生理联系。最后，在KrasG12D肺肿瘤模型中，Deptor缺失完全挽救了Ube2c缺失的抑瘤作用，说明Deptor的因果作用。综上所述，作者的研究表明，UBE2C/CDH1/DEPTOR轴形成了一个癌基因-肿瘤抑制级联反应，调节细胞周期进程和自噬，并验证了UBE2C是与Kras突变相关的肺癌的一个有吸引力的靶点。
生物化学上，泛素化由三种酶逐步催化，包括泛素激活酶(E1s)、泛素偶联酶(E2s)和泛素连接酶(E3s)。E2s家族由约40个成员组成，通过控制泛素链的起始和延伸，参与泛素(Ub)从E1s到E3s的转移(3)。与常见的E2不同，如CDC34和UBEH5C通过K48连接组装多泛素化链，泛素偶联酶E2C (UBE2C，也称为UBCH10)及其伙伴E2 UBE2S分别启动和扩展。UBE2C/2S E2s与APC/C E3连接酶偶联可促进细胞周期调节蛋白的泛素化和降解。有趣的是，作者最近的研究表明SAG-SCF E3也与UBE2C/2S的E2s一起作用于K11连接的泛素化，它与APC/C竞争UBE2C/2S的结合，以细胞周期依赖的方式确保细胞周期进程的准确性。
通过启动细胞周期相关蛋白的泛素修饰，UBE2C在细胞周期中波动并周期性地被激活，以确保正常的进展。以前的许多研究已经确定UBE2C是一种与恶性转化相关的致癌蛋白。重要的是，UBE2C在许多正常组织中表达水平相对较低，但在人类来源于肺、子宫、膀胱和胃的癌中表达水平较高，且UBE2C的高表达与肺癌患者较差的总生存期相关。通常，UBE2C通过促进多种细胞周期相关蛋白的多聚泛素化和降解来发挥其致癌活性。两项基于细胞培养的研究也揭示了UBE2C可以抑制自噬。在肺癌细胞模型中，UBE2C介导的自噬抑制与生长、生存和恶性表型相关。然而，UBE2C抑制肺癌细胞自噬的潜在机制是什么，以及UBE2C是否在肺肿瘤发生过程中发挥体内致癌作用尚不清楚。
机理模式图（图源自Journal of Clinical Investigation ）
雷帕霉素(mTOR)相互作用蛋白(DEPTOR)的含DEP结构域的机制靶点，在体外细胞培养研究中，DEPTOR最初被认为是一种肿瘤抑制因子，因为它在多种肿瘤中表达下调，而它的缺失通过激活mTORC1和mTORC2信号来促进细胞生长和存活。另一方面，DEPTOR在某些细胞环境中也起癌蛋白作用。由此可见，DEPTOR在调节癌细胞生长和存活中起着相当复杂的作用。然而，两项使用基因修饰Deptor敲除(KO)小鼠模型的体内研究表明，Deptor是一种肿瘤抑制因子，其缺失通过激活EGFR-mTORC信号，促进KrasG12D激活和p53缺失联合诱导的肺肿瘤发生。
通过激活mTORC信号，加速Pten缺失引发的前列腺肿瘤发生。已知DEPTOR在有丝分裂原刺激下被S6K/RSK磷酸化后被SCF β-TrCP E3连接酶泛素化和降解。鉴于DEPTOR在多种生物过程中起着重要的调节作用，DEPTOR的水平很可能是由额外的E3连接酶(s)调节的。目前尚不清楚在何种生理病理条件下，哪些E3会控制DEPTOR的蛋白水平，是否涉及UBE2C E2。
该研究表明UBE2C在Kras突变的肺癌细胞中是生长必需基因，并且Ube2c在KrasG12D诱导的肺肿瘤发生中是必需的。作者的研究符合以下工作模式：在KrasG12D诱导的肺肿瘤发生过程中，Ube2c通过与Apc/cCdh1 E3连接酶偶联上调，促进抑癌因子Deptor的泛素化和降解。因此，mTorc信号(S6k1和Akt)被激活，与KrasG12D (Mapk)合作，参与肺肿瘤的发生。因此，靶向UBE2C可能是治疗与Kras突变相关的肺癌的一种有前途的策略。
