尽管我们已经使用抗精神病药物有效治疗精神疾病半个多世纪了，但并没有一个能最大发挥药物优势的确定方法。面对不同的患者，医生往往需要基于经验不断地摸索以最终找到适合的药物。在临床实践中，当患者对初始治疗没有反应时，通常会选择从一种抗精神病药换为另一种，这就是精神分裂症早期治疗中最关键的问题之一，即当患者对初始治疗无反应时，改用另一种抗精神病药是否可以改善患者预后。

当前指南建议对两种不同的抗精神病药无反应的患者使用氯氮平，前提是每种药物治疗需给予足够的剂量，疗程至少6周。因此，首发患者可在开始治疗后的12周内接受氯氮平治疗。然而在临床上，开始治疗与开始氯氮平之间的间隔可能长达10至12年。

先前的一项试验发现氨磺必利和奥氮平在治疗首发精神分裂症方面具有相似的疗效。对于大多数对抗精神病药无反应的精神分裂症患者，现有证据支持的干预措施中最好的是使用氯氮平治疗。那么及时转换抗精神病药或早期使用氯氮平是否可以改善首发精神分裂症患者的预后呢？

据此一项历时6年余的三期研究在14个欧洲国家和以色列27个研究中心的医院展开，共招募了符合条件的481位参与者。在研究的第一阶段所有患者均以4周开放标签的氨磺必利（200-800毫克/天）治疗。在第2阶段开始时，未从第1阶段缓解的患者被随机分配为1：1的奥氮平（5-20毫克/天）或氨磺必利（200-800毫克/天）双盲治疗6周。第3阶段时，在第2阶段未缓解的个体继续接受氯氮平（100-900毫克/天）开放标签治疗12周，总计22周。研究者分别在第1、2、4、6、8和10-22 周收集相关的疗效、安全性和耐受性结果的数据。对于在第3阶段完成后未达到缓解标准的患者则在第3阶段结束后26周（基线的48周）进行随访，评估PANSS并收集其重新住院数据。对于所有开始第1期的患者，在基线后74周进行随访，评估症状的严重程度和当前的临床诊断，并收集入院的数据。主要结局指标是在第1阶段以及第2阶段的最终访视时症状缓解的患者人数。

值得注意的是，该研究中症状缓解是根据Andreasen的标准定义的：PANSS评定的八种特定症状（项目P1、P2、P3、N1、N4、N6、G5和G9）最多仅轻度出现（最高评分为3），并未采用量表减分率至少20%为标准。

在最终接受指定治疗的446位患者中有371位（83％）完成了开放标签的氨磺必利治疗，其中250位（56％）患者在1期后获得缓解。93位未缓解的患者持续了6周双盲切换试验，有72名（77％）患者完成试验（奥氮平为39名，氨磺必利为33名），氨磺必利治疗缓解的患者为15（45％）位，而奥氮平治疗缓解的患者为17（44％）位。在治疗10周后仍未缓解的患者有40位，有28位（70％）开始接受氯氮平治疗。18（64％）位患者完成了12周的治疗，其中5位（28％）得到了缓解。

根据研究结果可以看出在首发精神分裂症中从氨磺必利转换为奥氮平并不能改善临床结局。在随机分配到2期治疗的93名患者中，无论是继续使用氨磺必利还是改用奥氮平治疗，几乎均以相等的比例（45％）获得缓解。此外，用根据症状改善作为疾病缓解定义时，两组的临床结局也相似。这说明如果患者使用第一种抗精神病药物无效，换用另一种药物并不比继续使用原来的药物更有效。

经过10周的治疗，研究中大多数患者的症状能得到缓解。在最初的446例患者中，只有28例（6％）使用了氯氮平。尽管最后只有5名接受氯氮平治疗的患者得到了缓解，但总体来说患者症状明显改善，PANSS总评分平均降低了18分以上。这说明即使缺乏充分的症状缓解，在首发精神分裂症患者的早期治疗中提供氯氮平也可能获得临床改善。研究分析了药物剂量和血液药物浓度发现症状缓解期和非缓解期的药物剂量相似，未缓解期个体的剂量在所有阶段中均较高，这表明不缓解并不是因为剂量不足。同样，尽管给予的氯氮平剂量较低（280-300 毫克/天），但未缓解的个体的血药浓度是足够的（> 350 ng / L），因此低缓解率不太可能与剂量不足有关。

总之，首发精神分裂症患者接受最低限度治疗后改用抗精神病药物并不能改善预后。虽然在治疗早期改用氯氮平并不能大大提高缓解患者的比例，但确实可以显著改善症状。相应的单纯采用一种抗精神病药物治疗足够长时间再评价疗效可以使这部分无效的患者尽早被发现，以便尽早开始氯氮平治疗。

研究中使用的疗法，即用一种单一的抗精神病药治疗长达10周，然后在未缓解的个体中使用氯氮平，可以在22周之内使第一阶段中四分之三以上的首发患者得到缓解。也就是说对于大多数患者而言，序贯使用氨磺必利和氯氮平这种简单的治疗方法，可以在精神分裂症的早期实现症状缓解。

参考文献

Kahn, RS; Winter van Rossum, I; Leucht, S; Sommer, IE; et al. Amisulpride and olanzapine followed by open-label treatment with clozapine in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder (OPTiMiSE): a three-phase switching study.Lancet Psychiatry. 2018-10-01;5(10):797-807.