研究背景：

肺动脉高压（PH）的一个显著的病理改变是肺动脉血管的阻塞性重塑，主要表现为肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）的逐渐增生。最近，在增殖的PASMCs中已经发现了许多分子异常。糖酵解转变作为PH的一个共同点，已经引起了广泛的关注。这种类似于癌症的代谢异常是无处不在的，但没有得到很好的研究。一般来说，新陈代谢会在各种病理生理刺激下立即调整。作为重要的应激介质，线粒体活性氧（mROS）最近被确定为PH发病时缺氧的重要传感器。因此，我们推测，mROS的增加可能是 参与缺氧情况下增殖的PASMCs的糖酵解转换。

研究方法及结果：

在这里，我们报告了缺氧诱导的mROS抑制HIF-1α羟化，并通过上调的HIF-1α/PDK1&2/p-PDH-E1α轴进一步触发PASMCs糖酵解转换，从而促进乳酸积累和组蛋白乳化。通过H3K18la和HIF-1α ChIP-seq分析，我们发现HIF-1α靶点的组蛋白乳化增强，如Bmp5、Trpc5和Kit，促进PASMCs增殖。敲除Pdk1&2后，乳酸的产生、组蛋白乳化标记和PASMCs的增殖都被削弱。此外，乳酸脱氢酶抑制剂的药物干预减少了组蛋白乳化，改善了PASMCs的增殖和低氧PH大鼠的血管重塑。总之，这项研究提供了通过乳酸操纵抗重塑治疗的概念证明。

研究结论：

在此，我们证明，在缺氧情况下，mROS的增加会使PASMCs的糖酵解功能发生变化 在缺氧条件下以HIF-1α依赖性的方式增殖。所发现的 中间机制强调了乳酸衍生的HIF-1α的组蛋白乳酰化 与细胞增殖相关的目标。破坏了乳酸的产生和组蛋白的 乳酸酯化使PASMCs的增殖和血管重塑减弱。这些发现 阐明了PH中一种新的表观遗传学修饰，并表明乳酸操纵 可能代表了开发治疗PH的合适途径。

参考文献：

Chen J, Zhang M, Liu Y, Zhao S, Wang Y, Wang M, Niu W, Jin F, Li Z. Histone lactylation driven by mROS-mediated glycolytic shift promotes hypoxic pulmonary hypertension. J Mol Cell Biol. 2022 Dec 23:mjac073. doi: 10.1093/jmcb/mjac073. Epub ahead of print. PMID: 36564027.