梁寒教授:佐妥昔单抗联合mFOLFOX6一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌

时间:2023-08-03 13:31:45   热度:37.1℃   作者:网络

01 目的

SPOTLIGHT研究旨在评估佐妥昔单抗联合mFOLFOX6一线治疗CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌的有效性和安全性。

02 方法

SPOTLIGHT是一项全球性、随机、安慰剂对照、双盲、Ⅲ期试验,招募了来自20个国家215个中心的患者。符合条件的患者为年龄在18岁或以上,CLDN 18.2阳性(定义为≥75%的肿瘤细胞为细胞膜CLDN18染色中至强度),HER 2阴性(基于局部或中心评估),先前未接受治疗,局部晚期不可切除或转移性胃或胃-食管结腺癌,根据RESIST 1.1评估病灶(可测量或不可测量);ECOG评分为0或1分;以及足够的器官功能。随机1:1分组,并根据地区、转移器官数量和既往胃切除术进行分层。患者接受佐妥昔单抗 (800 mg/m²负荷剂量,随后每3周600 mg/m²)加mFOLFOX6(每2周)或安慰剂加mFOLFOX6。主要研究终点是无进展生存期(DFS)。对所有接受治疗的患者进行安全性评估。该研究已在Clinical Trials.gov注册,编号NCT03504397,对新参与者关闭。

03 结果

在2018年6月21日至2022年4月1日期间,565名患者被随机分配接受佐妥昔单联合mFOLFOX6(283例,佐妥昔单抗组)或安慰剂联合mFOLFOX6组(282例,安慰剂组)。佐妥昔单抗组组283例患者中有279例(99%),安慰剂组282例患者中有278例(99%)接受至少一周期治疗。在佐妥昔单抗组,218名患者停止治疗,安慰剂组中有232例患者停止治疗。最常见停药原因是疾病进展(佐妥昔单抗组133例[48%],安慰剂组177例[64%])。对所有入组患者进行疗效评估(图1)。

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图1:研究流程图

两组人口统计学和基线特征基本平衡(表1)。

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表1.两组的基线资料

佐妥昔单抗组无进展生存期中位随访时间为12.94个月,安慰剂组为12.65个月。佐妥昔单抗组相比于安慰剂组,将疾病进展或死亡风险降低了24.9%(n=565;风险比[HR]=0.751;[95%置信区间[CI]:(0.598-0.942)];P值=0.0066),达到SPOTLIGHT研究的主要终点。治疗组的中位PFS为10.61个月(95%CI:8.90-12.48),安慰剂组为8.67个月(95%CI:8.21-10.28)图2A。

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图2.A两组PFS对比图

进一步分层分析显示:在PFS方面,佐妥昔单抗组较安慰剂组具有生存优势。

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图2.B两组PFS分层分析

总生存期(OS)的中位随访时间分别为佐妥昔单抗组22.14个月,安慰剂组为20.93个月。565例患者中326例(58%)死亡,其中,佐妥昔单抗组283例,死亡149例(53%);安慰剂组282例,死亡177例(63%)。治疗组将死亡风险降低了25.0%(风险比=0.750;95%CI:0.601-0.936;P值=0.0053)。治疗组和安慰剂组的中位OS分别为18.23个月(95%CI:16.43-22.90)和15.54个月。

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图3.A两组OS对比

进一步分层分析显示:在OS方面,佐妥昔单抗组较安慰剂组亦具有生存优势。

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图3.B两组OS分层分析

治疗不良事件方面:治疗后3级或以上不良事件,治疗组279例中有242例(87%),安慰剂组278例中有216例(78%)。最常见的3级或以上不良事件为恶心、呕吐和食欲下降。治疗相关死亡,治疗组5例(2%),安慰剂组4例(1%)。没有新的不良反应被确定。

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04 结论

对于CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌,佐妥昔单抗与mFOLFOX6的联合用药,与安慰剂联合mFOLFOX6组相比,在无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)方面均实现具有统计学意义的显著提升。佐妥昔单抗与mFOLFOX6的联合用药有可能成为该部分患者的一线治疗方案。

主编评语

对于局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌,铂类联合氟尿嘧啶类化疗是一线治疗方案。联合靶向治疗,有望进一步改善该部分患者的预后。

对于HER2阳性患者,化疗联合曲妥珠单抗能够有效改善预后,然而HER2阳性患者仅占15%左右。免疫检查点抑制剂联合化疗主要用于CPS≥5分的患者。对于HER2阴性,CPS<5的患者亟须寻找新的治疗靶点。

CLDN18.2是一种紧密连接蛋白,在正常和胃/胃食管结合部腺癌细胞中均表达。在恶性转化时,细胞极性丧失,CLDN18.2可能暴露在胃、胃食管结合部腺癌细胞的表面,这可能更有利于抗体与之结合。

SPOTLIGHT研究显示:对于CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌,佐妥昔单抗与mFOLFOX6的联合用药,与安慰剂组相比,有效延长了无进展生存期(PFS)和总生存期(OS),且未增加3级以上不良反应,佐妥昔单抗联合化疗有可能成为该部分患者新的一线治疗方案。

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