J Hepatol：上海中医药大学刘成/陈红专/徐见容/刘平合作发现肝纤维化的潜在治疗新靶点
时间：2023-01-22 18:01:06 热度：37.1℃ 作者：网络
辣椒素受体，也被称为瞬时受体电位香草素 1 (TRPV1)，参与疼痛生理和神经源性炎症。2023年1月17日，上海中医药大学刘成、陈红专、徐见容及刘平共同通讯在Journal of Hepatology在线发表题为“Capsaicin receptor TRPV1 maintains quiescence of hepatic stellate cells in the liver via recruitment of SARM1”的研究论文，该研究表明辣椒素受体TRPV1通过募集SARM1维持肝脏中肝星状细胞的静止。
TRPV1 mRNA水平在肝纤维化患者和小鼠模型中显著下调，与F期和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)表达呈负相关，α-平滑肌肌动蛋白是HSC激活的标志。在体内或培养过程中，纤维化肝脏中HSC激活时，TRPV1表达和功能下降。TRPV1在静态HSC中的遗传和药理抑制导致NF-κB激活和促炎细胞因子的产生。
TRPV1需要将其N端锚蛋白重复结构域(ARD)结合到SARM1的TIR-His583 (Toll/白介素-1受体)结构域，以防止HSC的促炎激活。Trpv1-/-小鼠表现出HSC激活增加和更严重的肝纤维化，而Trpv1过表达在各种疾病模型中具有抗纤维化作用。TRPV1的抗纤维化特性归因于通过募集SARM1预防HSC激活，有望提供一种有吸引力的抗肝纤维化治疗策略。
肝纤维化是一种慢性伤口愈合过程，是对各种疾病病因的反应，包括肝炎病毒感染、酒精性肝病(ALD)、胆汁淤积性疾病和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。因此，纤维化瘢痕是由于细胞外基质(ECM)蛋白的积累，以取代受损的肝实质。HSC是常驻的非实质肝细胞，是慢性肝病的主要纤维性细胞类型。作为肝损伤的早期反应，HSC被激活并改变其表型为肌成纤维细胞，产生ECM。然而，调控HSC从静止状态转变为激活状态的机制尚不完全清楚，目前还没有有效的肝纤维化治疗方法。
TRPV1是一个大孔阳离子通道，作为有害热量和辣椒素的分子传感器。TRPV1在背根神经节(DRG)痛觉感觉神经元中作为疼痛的介导因子表达。在炎症期间，TRPV1+感觉传入信号也在检测细菌病原体和向免疫细胞发送信号中发挥作用。辣椒素是TRPV1的天然激动剂，对NASH和高血压具有保护作用，这表明TRPV1在肝脏疾病中具有潜在的益处。
机理模式图（图源自Journal of Hepatology ）
SARM1，又称髓系分化主要反应基因88-5，是TLR信号[15]的负调控因子；例如，它通过负向调节含有pyrin 3 (NLRP3)的NOD样受体来抑制IL1β的释放。Sarm1基因的缺失可以缓解糖尿病小鼠的痛觉不足，这涉及到钙信号的调节和ECM受体相互作用。SARM1活性介导轴突损伤后神经元的轴突退变。
该研究鉴定了神经元通道蛋白TRPV1作为HSC中静止的“看门人”，HSC是肝纤维化和慢性肝病的驱动细胞。其在健康肝脏中生理表达，并在肝纤维化发展过程中持续下调，治疗性再表达预计副作用小，使其成为工业和临床医生有吸引力的靶标诊断工具和候选药物。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.12.031
