背景：妊娠期糖尿病(GDM)是妊娠期首次确诊的糖尿病，是妊娠期最常见的内科并发症之一。它对母亲和孩子都有很大的短期和长期不良并发症。世界各地记录的妊娠期糖尿病患病率差异很大，从1%到>30%。根据对79,064名中国受试者的最新荟萃分析，妊娠期糖尿病的发病率在全球范围内呈上升趋势，中国的发病率约为14.8%(95%可信区间12.8，16.7%)。除了传统的危险因素，如高龄孕妇、种族、既往妊娠期糖尿病病史和2型糖尿病(T2DM)家族史，微量元素可能在糖尿病的发展中发挥重要作用。

某些微量元素，如铬，已被发现参与增加胰岛素结合力和胰岛素受体数量。钒(V)被发现参与抑制葡萄糖的释放，提高糖异生相关酶的活性，并发挥胰岛素增敏作用。同时，一些必需元素，如锰，被发现通过抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌、诱导炎症和氧化应激而与高血糖风险相关。然而，并非所有的人体研究都支持实验室研究的结果。来自西班牙南部的一项成人队列研究表明，脂肪组织中某些微量元素(如铬)的浓度与发生T2 DM的风险有关，而V可能具有保护作用。中国的一项病例对照研究表明，血清硒水平较高与T2 DM风险增加相关。

最近在流行病学研究中，一些微量元素被认为与妊娠期糖尿病的风险有关。一项前瞻性研究表明，妊娠早期尿镍(Ni)、钴(Co)和钒(V)浓度升高与妊娠期糖尿病风险升高相关。与上述研究的结果相反，两项病例对照研究表明，V暴露与GDM呈负相关，这反映在血浆V浓度和胎粪V浓度上。在一项中国出生队列研究中，单金属模型中未发现血镍与妊娠期糖尿病之间的显著关联。此外，厦门的嵌套式病例对照研究中国测量了患有妊娠期糖尿病和非妊娠期糖尿病的母亲分娩的新生儿胎粪中的铬浓度，发现铬浓度与妊娠期糖尿病患病率呈剂量依赖关系。最近的一项荟萃分析显示，妊娠期糖尿病患者的血清硒水平低于健康孕妇。然而，在另一项嵌套病例对照研究中，没有发现血浆硒、铬和妊娠期糖尿病之间的关联。在一项回溯性研究中，妊娠24周前一定范围内较高的锰浓度会损害妊娠期间的空腹血糖。此外，一项法国母子队列研究没有发现血锰与妊娠期糖尿病患病率之间的显著关联。

到目前为止，关于V、Cr、Mn、Co、Ni、Se等六种微量元素与GDM之间的关系的结果和结论是有限的和相互矛盾的。此外，有必要研究微量元素对妊娠期糖尿病风险的联合影响，因为环境中的元素以共同暴露的形式存在，分析中单独包括的特定元素可能会与孕妇也从同一来源接触的其他元素相混淆。然而，当以传统方式探索多元素混合物的影响时，如果在回归模型中包含两个或更多高度相关(共线)的元素，可能会得到高度不稳定的结果。近年来，已经开发了各种跨学科的方法来解决这类问题。

目的：在本研究中，我们旨在探讨妊娠14周前这六种微量元素浓度与妊娠期糖尿病发病风险的关系。我们使用最小绝对收缩和选择算子(LASSO)回归、分位数g计算(QGC)和贝叶斯核机回归(BKMR)筛选自变量，评估元素对GDM风险的联合影响，确定每个元素对GDM风险的贡献，并使用限制三次样条法(RCS)探索元素暴露与GDM风险之间的剂量-反应关系，以期为GDM的预防提供新的见解。

方法：采用嵌套式病例对照研究方法，对403例妊娠期糖尿病患者和763例对照进行研究。采用电感耦合等离子体质谱对妊娠早期孕妇血浆中的微量元素进行了测定。我们使用了几种统计方法来探索元素暴露和妊娠期糖尿病风险之间的关联。

结果：在单因素模型中，血浆V和Ni分别与GDM危险性增加和降低相关。在多元模型中，V和Mn呈正相关，而Ni与妊娠期糖尿病风险呈负相关。在分位数g计算(QGC)中，MN可能是GDM风险的主要贡献者，Ni可能是GDM风险的主要保护因素。6.89µg/L~30.88µg/L血浆镍是降低妊娠期糖尿病风险的安全窗。

表1 病例对照组母体血浆中微量元素的分布。

表2 血浆微量元素暴露与妊娠期糖尿病风险之间的关系。

图1。血浆镍水平与妊娠期糖尿病风险的剂量反应关系。校正糖尿病家族史、文化程度、民族、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B后，采用RCS回归分析Ln-Ni与GDM风险的剂量-反应关系。这些结位于第25、50和75个百分位数。红线和黑虚线分别代表OR值和95%CI。黑点表示OR=1，并给出了相应的血浆镍浓度

图2 基于分位数g计算分析的微量元素水平与GDM之间的关系。

图3 BKMR模型中微量元素混合物对GDM的联合影响(a)固定在不同百分位的元素混合物的总体影响(估计值和95% CI)与它们处于中位数时(P50)相比。(b)单个元素处于第75百分位时与处于第25百分位时的单次暴露的影响，其中所有其他暴露都固定在特定的分位数(P25、P50和P75)。结果根据糖尿病家族史、教育程度、民族、TG和ldl -胆固醇进行了调整。

结论：V与GDM风险呈正相关，而Ni与GDM风险呈负相关。镍对妊娠期糖尿病风险具有双重作用。

原文出处：Wu T,  Li T,  Zhang C, et al.Association between Plasma Trace Element Concentrations in Early Pregnancy and Gestational Diabetes Mellitus in Shanghai, China.Nutrients 2022 Dec 27;15(1)