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黄褐斑是临床常见且难治的色素性皮肤病。由于其发病机制尚未完全阐明，尚未发现导致黄褐斑发病的决定性因素。

在治疗方面，一直没有达成全球性共识（指南）。在医学比较发达的西方国家，目前也没有黄褐斑方面的指南或共识。

随着循证医学的发展，虽然没有权威的指南，但国外发表的循证医学综述，给出了黄褐斑的一线治疗、二线治疗、三线治疗的建议[1-3]。

那么，一线治疗、二线治、三线治疗方案推荐的主要依据是什么呢？一线、二线、三线意味着治疗方案的选择顺序。

一线治疗是首选治疗方案，二线、三线为依次备选治疗方案。

不过，与大众认知不同，一线治疗并非是疗效最好的治疗方案。

三线治疗的推荐逻辑：依据的是药物、产品或技术的有效性和安全性。最终的治疗建议通常是在疗效与安全性之间取得平衡的结果。也就是说，疗效可靠且副作用小的疗法会被作为一线治疗推荐。而无论是疗效证据不足，或者疗效虽好、但可能出现较大副作用（尤其是全身性的）的，均不会被作为一线治疗推荐。循证医学的证据来源与等级

近年来，随着循证医学的发展，越来越多的学者与学术组织倾向于依据循证医学证据的多少、质量等级等进行三线治疗推荐。

让我们先了解一下《循证皮肤病学》一书中总结的循证证据金字塔。

金字塔塔尖是循证证据最强的随机双盲对照（RCT）研究，这样的研究为指导临床治疗提供了可靠的循证证据。

其次是随机对照研究、队列研究、病例对照研究、病例报告、动物实验等，而体外试验、细胞试验的循证证据强敌最低，其临床指导意义也最差[4]。

证据等级金字塔

图源：循证皮肤病学 第3版

国外皮肤科专家撰写了《皮肤病治疗学：循证治疗策略》一书，2021年推出了最新的第5版。该书根据循证医学证据，将治疗分为“一线治疗，二线治疗，三线治疗”[2]。

实际上，随着循证医学越来越得到医学界的认可与重视。

国际上在制定指南或共识时，通常会根据循证医学证据，给出某种疾病的“一线、二线及三线治疗”建议。

而循证医学综述（meta分析），也会根据已经发表的某种疾病的相关研究的证据，给出类似的三线治疗建议。

证据等级的推荐强度分类

 图源：循证皮肤病学 第3版

然而，循证医学的证据强度越高，难度越大，相关研究就越少。  当某种新疗法显示出可靠的疗效时，极有可能尚无相关的循证医学研究，在这种情况下，这种疗法就不会被推荐，甚至不会写进教科书中。

循证医学固然有其科学性，但对于像“黄褐斑”这样难治的皮肤病，如果死板的照搬三线治疗，可能无法将最新的疗法用于黄褐斑患者。

因此，医生在阅读循证治疗建议时，应深入了解三线治疗所包含疗法的研究现状，了解各种疗法的有效性及安全性。

既要对循证治疗建议给予足够重视，又不能死板的照搬套用。

应该根据每个黄褐斑患者的具体情况，制定最合适的个体化治疗方案。

以下，为大家介绍分别于2014年、2021年和2022年发表的三份黄褐斑治疗建议。

印度共识的治疗建议

2014年，印度色素性疾病协会举办了南亚色素性疾病论坛，并在会议上达成了“印度专家组黄褐斑治疗共识建议”[1]。

该共识推荐的一线治疗为外用治疗。

根据病情轻重不同，给予不同的祛斑药物或美白产品。在治疗后4、8、12周随访。轻度黄褐斑经外用产品治疗有效的，建议间断性外用氢醌维持治疗，但最多使用6个月。

轻症者在外用氢醌等脱色剂无效后或者中重度黄褐斑，建议改用三联霜进行治疗。同样在治疗后4、8、12周随访。

如疗效不佳，则可尝试二线治疗。

二线治疗主要是化学剥脱术，包括了甘醇酸、水杨酸剥脱术或多种剥脱剂联合治疗。

治疗有效后，可继续外用氢醌维持治疗。当二线治疗无效时，可选择三线治疗及替代治疗。

三线治疗包括了激光与光治疗。常用的是Q开关Nd:YAG、非剥脱性点阵激光、脉冲染料激光（PDL）和强脉冲光（IPL）。

替代治疗包括口服氨甲环酸及抗氧化剂。

该共识发布距今已有近8年，近年来在黄褐斑治疗方面取得了不少进展。例如，口服氨甲环酸的疗效被大量临床研究证实。

不过，时至今日，该共识提出的治疗路径仍然是可靠的，三线治疗建议并没有太大的变化。

印度共识推荐的三线治疗

《皮肤病治疗学：循证治疗策略》的治疗建议

2021年下半年，国际著名的Elsevier出版集团出版了《Treatment of Skin Disease: Comprehensive Therapeutic Strategies》第6版。国内于2022年出版了该书的中文翻译版《皮肤病治疗学：循证治疗策略》（第5版）。该书根据黄褐斑治疗相关的循证医学研究证据，给出了三线治疗建议。

该书中推荐的三线治疗，是根据循证治疗等级，从A-E。

A双盲试验，B临床试验，受试者≥20例，C临床试验，受试者<20例，D病例分析，病例数≥5例，E：个案报告。

该书中对于黄褐斑的治疗建议为：

一线治疗：三联霜（A）；氢醌（A）；维A酸（A）；防晒剂（A）。

二线治疗：壬二酸（A）；甘醇酸剥脱术（A）；阿达帕林（A）。

三线治疗：烟酰胺（A）；曲酸（A）；半胱胺（A）；外用氨甲环酸（A）；激光和IPL（B）；口服氨甲环酸（B）。

仔细阅读该书，会发现该书在将口服氨甲环酸列为三线治疗时，仅引用了一篇RCT研究。

而实际上，截至目前，至少有4篇关于口服氨甲环酸治疗黄褐斑的RCT研究。

可见，囿于作者的视野，口服氨甲环酸治疗黄褐斑的疗效被低估了。

UpToDate临床顾问数据库治疗建议 

UpToDate临床顾问是国际著名的循证医学数据库。

该数据库的优势在于会定期（及时）更新最新的医学研究进展。

2021年更新了主题：黄褐斑的治疗。给出了黄褐斑的三线治疗建议。

一线治疗因疾病轻重而不同。

轻度黄褐斑的一线治疗为：氢醌或非氢醌皮肤美白剂（壬二酸、曲酸或烟酰胺等）。

中重度黄褐斑的一线治疗为：三联霜、氢醌或美白剂。

二线治疗：口服氨甲环酸、浅层化学剥脱术。

三线治疗：激光和光疗法，适用于外用治疗和化学剥脱疗效欠佳的患者。

该文章还建议使用防晒霜、非氢醌类美白剂作为维持治疗及预防复发。

我认为，UpToDate临床顾问给出的关于黄褐斑的治疗的最新治疗建议，是最符合目前相关研究现状的。

个人推荐将其作为选择黄褐斑治疗方法时的指导方案。

UpToDate临床顾问推荐的三线治疗

#小结

基于循证医学的三线治疗建议，为临床医生治疗黄褐斑等难治性皮肤病提供了依据。

氢醌及三联霜被一致推荐为黄褐斑的一线治疗。其中，三联霜的疗效最佳，其次是氢醌。

美白剂（产品）治疗黄褐斑的循证研究较少，在《皮肤病治疗学：循证治疗策略》一书中被作为三线治疗推荐。

但另外2份文献，均将其作为一线治疗推荐。

综合来看，多数美白剂淡化色素作用明确，且副作用局限于皮肤，适合作为首选治疗方案进行尝试。

口服氨甲环酸在3份文献中的推荐程度完全不同。

分别被作为替代疗法（2014印度共识）、三线治疗（皮肤病治疗学：循证治疗策略）和二线治疗（UpToDate临床顾问）推荐。

《皮肤病治疗学：循证治疗策略》对文献的循证质量要求高，实际上，口服氨甲环酸的RCT试验已有不少。

我认为，UpToDate临床顾问将其作为二线治疗比较符合临床实际应用情况。

化学剥脱术被3篇文献一致推荐为二线治疗，说明其疗效确切。

激光和光疗法普遍认为疗效不确切，容易出现术后色沉、反黑。因此，3篇文献一致将其推荐为三线治疗，仅在其他疗法疗效不佳时方可尝试。

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参考文献：

1.Sarkar R, Gokhale N, Godse K, et al. Medical management of melasma: A review with consensus recommendations by Indian pigmentary expert group[J]. Indian journal of dermatology, 2017, 62(6): 558.

2. Mark G. Lebwohl, et al. Treatment of Skin Disease: Comprehensive Therapeutic Strategies（6th Edition）[M]. Elsevier Inc., 2021.09. ISBN: 978-0-7020-8210-8.

3.冉玉平主译. 循证皮肤病学：第3版[M]. 郑州：河南科学技术出版社，2018.4.

4. Grimes PE, Callender VD. 黄褐斑的治疗. UpToDate临床顾问. https://www.uptodate.cn/contents/zh-Hans/melasma-management专题最后更新日期：2021-04-16.

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