据报道，10%至20%的NSCLC患者在首次诊断时患有脑转移（BM），而25%至50%的NSCLC患者最终会在病程中发展为BM。NSCLC伴BM患者的中位总生存期(OS)和1年、2年和3年总生存期(OS)分别为6个月和29.9%、14.3%和8.4%。BM对于NSCLC患者的治疗无疑是一个棘手的问题，是无数肿瘤医生面临的重大临床挑战。随着精准医学的进步，当前已有数种治疗方案对脑转移患者有效，包括第三代EGFR-TKI、EGFR-TKIs+抗血管内皮生长因子受体(VEGFR)、EGFR-TKIs+立体定向放射外科/全脑放疗(SRS/WBRT)和第二代EGFR-TKI。然而，对于EGFR突变的NSCLC与BMs的优选治疗依然难以捉摸。今天我们带来了一个案例分享，一位NSCLC患者，她在脑转移后通过了一系列疗法但未进行化疗，获得了8年以上的OS。

患者女，52岁，无吸烟史，于2014年3月15日肺癌手术后仅1个月被诊断为EGFR突变（外显子19缺失）NSCLC伴无症状孤立性脑转移（图1A）。

术前增强磁共振成像（MRI）未检测到脑转移。患者术后诊断为左上肺腺鳞癌（腺癌成分为主）伴叶间淋巴结转移。

图1  病程中患者的脑MRI。(A)肺癌手术后左小脑半球脑转移。(B)吉非替尼治疗1个月后，左侧小脑半球转移显着减少。(C)吉非替尼治疗40个月后右侧顶叶出现新病灶。

诊断为脑转移后，患者开始使用吉非替尼治疗（250mg/d），治疗1个月后脑转移灶体积明显缩小（图1B）.吉非替尼最初耐受性良好，直达40个月后，病情出现复发。MRI显示右顶叶和右脑桥出现新病变，左小脑半球的原始病变扩大（图1C、2A、2B)，脑部病灶出现进展。

图2  病程中患者的脑MRI。(A)吉非替尼治疗40个月后右侧脑桥出现新病灶。(B)吉非替尼治疗40个月后左侧小脑半球的原始病变扩大。(C)右脑桥和左小脑半球的病变在厄洛替尼和全脑放疗后进展。

由于没有适合活检的肿瘤部位，疾病进展仅限于大脑，于是行血浆EGFRT790M突变检测，结果为阴性。MDT建议进行化疗和脑脊髓液(CSF)基因检测分析，但均被患者拒绝。

考虑到没有颅外复发，患者接受厄洛替尼（150mg/天）治疗，同时进行全脑放疗，并对较大体积的肿瘤加强剂量。两个月后，患者出现左上肢麻木和脑水肿等严重神经系统症状，脑部MRI显示左额叶出现新的转移性病灶，先前受照射的脑病灶扩大（图2C，3A).与此同时，骨扫描显示胸骨有新的转移灶。重复的血浆液体活检显示与之前T790M阴性状态相同。

患者在2017年12月14日改用奥希替尼治疗（80mg/天）。患者随后疾病迅速得到控制，神经系统症状消失（图3B、3C）。在接受奥希替尼治疗22个月后，患者被诊断为脑部疾病进展，并出现新出现的脑肿块（图4A）。

图3  病程中患者的脑MRI。(A)厄洛替尼和全脑放疗后右顶叶病变扩大。(B)右顶叶BM在奥希替尼治疗后几乎消失。(C)右侧脑桥BM和左侧小脑半球原始病变在奥希替尼治疗后几乎消失。

从那时起，患者在未中断奥希替尼的情况下开始使用贝伐珠单抗（每21天静脉注射7.5mg/kg）。新出现的脑肿块在治疗1个月后消退（图4B、4C)，直到最后一次随访（2022年5月），患者病情仍处于缓解状态。在此过程中，于2022年4月25日再次对血浆样本中的23个NSCLC癌症相关基因进行NGS检测，结果显示出相同的EGFR突变体（外显子19缺失）。

图4  病程中患者的脑MRI。(A)在奥希替尼治疗22个月后，BM再次增大。(B)奥希替尼和贝伐珠单抗联合治疗1个月后，BM明显缓解。(C)在奥希替尼和贝伐珠单抗联合治疗3个月后，BM几乎消失

在这个分享的案例中，患有EGFR突变脑转移的NSCLC患者实现了长期生存。OS超过8年，吉非替尼的无进展生存期（PFS）为40个月，而奥希替尼单药治疗的PFS为22个月，奥希替尼和贝伐珠单抗联合治疗的PFS为31个月，并且迄今为止疾病没有进展。

日本一项前瞻性II期研究评估了吉非替尼单药治疗肺腺癌脑转移患者的疗效，结果显示客观缓解率（ORR）为87.8%，中位PFS为14.5个月（95%CI：10.2–18.3个月），中位OS为21.9个月。与L858R相比，外显子19缺失在使用吉非替尼治疗后，患者在PFS（10.2与17.5个月，P=0.003）和OS（19.8与30.3个月，P=0.025）方面的有更好的结果。韩国另一项前瞻性临床II期研究显示，携带EGFR突变脑转移的NSCLC患者接受吉非替尼或厄洛替尼治疗后疾病控制率（DCR）达到93%，中位PFS和OS为6.6个月（95%CI：3.8）–9.3个月）和15.9个月（95%CI：7.2–24.6个月）。在本次案例中，吉非替尼的PFS为40个月，明显长于文献报道的14.5个月。

在该病例中，吉非替尼治疗后疾病进展时，病灶位于颅内，患者拒绝脑脊液活检。血浆T790M突变检测结果呈阴性，因此没有第三代TKI的适应症。在这种情况下，可以在吉非替尼治疗后进行化疗。然而，吉非替尼治疗后的进展仅限于颅内。一项相关研究报道，在晚期NSCLC吉非替尼治疗失败后，厄洛替尼可以达到5-10%的部分反应(PR)和40-60%疾病稳定(SD)的良好效果，这可以归结为厄洛替尼具有更高的生物浓度和血脑屏障通透性。

奥希替尼具有良好的血脑屏障通透性，并在脑转移中显示出显着疗效。在3期FLAURA研究中，接受奥希替尼（作为一线治疗）的具有EGFR突变和脑转移的晚期NSCLC患者的中位PFS为15.2个月，ORR为66%，其中，T790M状态未知。在1期AURA1试验中，61名无T790M突变的患者实现了21%的ORR、61%的DCR和2.8个月的中位PFS。TREM研究是一项多中心、2期临床试验，在五个北欧国家进行，在T790M阴性队列在接受至少一次EGFR -TKI疾病进展后接受奥希替尼治疗，患者的缓解率为28%，PFS为5.1个月，在T790M阴性组中，ORR对于有BMs和没有BMs的患者，分别为33%和26%(P=0.718)( 1 )。AURA1试验是一项剂量扩展试验，20名患者接受的每日剂量低于推荐的80毫克，这可能解释了与后一项研究相比疗效较低的原因。我们的结果与真实世界的研究一致，无论T790M状态如何，奥希替尼的应用都进一步改善了生存结果。

奥希替尼和贝伐珠单抗都可以穿过血脑屏障，并且在中枢神经系统(CNS)中具有相当的有效性。奥希替尼和贝伐单抗的联合治疗可能对BM有效。一项贝伐珠单抗联合奥希替尼作为EGFR突变肺癌伴BM患者一线治疗的1/2期研究，共纳入49名患者，结果表明联合治疗可能有效并可预防CNS进展，其中CNS反应率为100%，ORR为80%，中位PFS为19个月。在此案例中，T790M患者未检测到突变，作为三线TKI的奥希替尼在颅内疾病进展前取得了长期反应。在第三次颅内疾病进展时，将贝伐珠单抗加入奥希替尼作为四线治疗，对新发生的转移和BMs的长期控制取得了近乎完全的反应，没有重叠的毒性作用。

总体而言，患者通过一系列治疗但未进行化疗，在脑转移后实现了长达8年以上的长期生存。即使液体活检未检测到EGFRT790M突变，也可在第一代TKI耐药后尝试使用奥希替尼，单独使用奥希替尼治疗颅内疾病进展时，在奥希替尼中加入贝伐珠单抗可有效控制疾病。本次案例还表明，为了提高NSCLC患者的生活质量，可以延迟无症状脑转移患者的放射治疗。然而，贝伐珠单抗对奥希替尼治疗后颅内进展患者的益处并不普遍。还需进一步的研究来证明哪些患者可以从联合治疗中获益。 

参考文献：

Wan Y, Xu F, Wang J. Long-term survival of a non-small cell lung cancer patient with EGFR-mutated brain metastases: a case report. Transl Cancer Res. 2022 Dec;11(12):4448-4454. doi: 10.21037/tcr-22-1671. PMID: 36644180; PMCID: PMC9834592.