周一，Gossamer Bio提交的一份SEC文件显示，由于研究中发生了两名患者死亡，FDA已经对其BTK抑制剂GB5121进行了部分临床搁置。

BTK抑制剂造成两名患者死亡

GB5121是公司自主研发的BTK抑制剂，此前正在一项CNS 淋巴瘤中进行 Ib / II 期试验。

文件显示，FDA将其暂停是因为发生了严重不良事件，包括“心房颤动，猝死事件和致命的颅内出血”，其中出现了两名患者死亡。

在公布的全年财报中，公司表示出于“益处/风险状况”，它已停止该项研究。公司表示，“根据迄今为止观察到的收益/风险状况以及支持 seralutinib 计划的资源优先顺序，”它决定停止参加名为 GB5121 的 BTK 抑制剂的试验。

接下来，Gossamer 计划与该试验的数据审查委员会讨论可用数据，以确定下一步。

目前，Gossamer Bio打算集中资源投入到seralutinib的后续研究中去。该药物是一种小分子PDGFR/CSF1R/c-KIT激酶抑制剂，在临床开发中用于治疗PAH（肺动脉高压），预计2023年下半年进入到临床III期试验。

Gossamer Bio管线

截至2022年底，全球共有5款BTK抑制剂上市，其中1款为第一代BTK抑制剂，其余4款为第二代BTK抑制剂。

已上市共价BTK抑制剂对比（图源：肽研社）

第一代BTK抑制剂

2013年，全球首个BTK抑制剂伊布替尼上市，它可以与BTK C481（Cysteine481）位点发生不可逆结合而发挥作用。作用于肿瘤细胞时，它主要是通过抑制BTK激酶来抑制BCR信号通路，从而抑制恶性增殖的B细胞的生长和转移。

第二代BTK抑制剂

第一代BTK抑制剂的脱靶效应会引发房颤及高血压等副作用，于是，安全性更好的第二代BTK抑制剂应运而生。

第二代BTK抑制剂提高了选择性,减轻了脱靶效应，目前我国国产的两款BTK抑制剂都为第二代BTK抑制剂，分别来自百济神州与诺诚健华。

从财报来看，2022年两款国产BTK抑制剂市场表现都不俗。

2月27日，百济神州披露2022年业绩，全年产品收入达13亿美元，同比增长97.9%，其中核心产品泽布替尼全球销售额达5.647亿美元，同比增幅高达159%。

3月28日，诺诚健华发布2022年业绩报告。报告期内，公司营收约6.25亿元，同比减少40.04%。其中奥布替尼收入约5.66亿元，较上年同期上涨163.6%。主要由于奥布替尼纳入国家医保后加速放量。

第三代BTK抑制剂

1月27日，礼来的BTK抑制剂Pirtobrutinib获FDA加速批准上市，用于三线及以上治疗（包括接受其他BTK抑制剂治疗）成人复发难治性套细胞淋巴瘤。临床试验显示，既往接受过共价BTK抑制剂患者的总体缓解率达到50%，其中13%的患者达到完全缓解。

Pirtobrutinib 分子结构式

与目前上市的共价BTK抑制剂不同，pirtobrutinib不与C481产生共价结合，因此不会受到耐药C481突变对活性造成的抑制，有望克服共价BTK抑制剂的耐药性。

这是全球首个且唯一获批的非共价（可逆）BTK抑制剂，标志着第三代BTK抑制剂成功面世，至此，全球共有6款BTK抑制剂成功上市。

2022年，礼来与信达生物深化合作，礼来授予信达生物享有Pirtobrutinib未来在中国大陆商业化权利的优先谈判权。

(1) 抑制作用明显（In vitro）：在激酶水平对BTK、C481S突变BTK有强抑制作用；对BTK和C481S突变的磷酸化均有明显抑制作用；体外活性明显优于临床三期药物ARQ-531及上市药物伊布替尼。

(2) 靶点选择性高（In vitro）：在具有靶点高度选择性以及脱靶效应低的特点，针对目前跟不良反应相关的激酶如EGFR、ITK、TEC活性有更高的IC50值或无抑制作用。

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