摘要

综述目的：对有关是否ARDS患者在接受机械通气过程中自主呼吸的临床证据进行回顾

最近的发现：来自（LUNG SAFE研究）的观察数据表明，允许自主呼吸（SB）与更长的无需机械通气天数和更短的重症监护病房住院时间相关，同时对院内死亡率没有影响。一项在儿科患者中进行的，对气道压力释放通气（APRV）和小潮气量通气进行对比的研究结果提显示，APRV组患者的死亡率更高。相反，一项未尚未发表的，比较SB和控制通气的研究（NCT01862016）的结果让作者得出结论，SB是可行的，但其不能改善ARDS患者的预后。

总结：临床试验数据的缺乏阻碍了对ARDS患者机械通气期间是否允许SB的确切指导。目前还咩有公开发表的大型随机对照研究来告诉临床医师这两种模式的益处和危害。

简介

急性低氧性呼吸衰竭（AHRF）可能进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），后者是一种常见，但未得到充分认识，收住重症监护病房（ICU）的原因，同时，ARDS还具有很强的致命性及致残率。

目前还没有针对ARDS的特异性治疗方法，有创机械通气仍然是对这些患者进行治疗的主要方法。过去的20年中，一些随机临床研究提高了我们对如何更好的对ARDS患者进行治疗的理解，从而有可能大幅度降低死亡率，

目前的指南强调了在AHRF患者中早期识别ARDS的重要性，以及循证实践在对这些患者进行治疗中的重要性。这些做法包括

所有的ARDS患者

1. 在机械通气过程中对压力和容量进行限制（强推荐）

2. 限制液体（弱推荐）

中重度ARDS患者

3.高呼气末正压（PEEP）（弱推荐）

4.肺复张（弱推荐）

5. 俯卧位通气（弱推荐）

6.神经肌肉阻滞剂（NMBA）的应用（弱推荐）

因缺乏来自临床研究的数据，指南制定者无法为包括通气模式[容量控制与压力控制、允许自主呼吸（SB）的通气模式，换句话说，患者触发与完全控制通气的模式]，或吸入氧浓度（FiO2）或氧合目标等在内的几个临床相关问题提供基于临床证据的推荐。

世界各地的ICU医生对自主呼吸是否对因急性呼吸窘迫综合征（ARDS）接受机械通气期间的患者有害存在分歧。本文是对最近的证据进行的一个叙述性回顾，根据以下陈述分为两部分。

Ⅰ 机械通气过程中的自主呼吸努力可导致ARDS患者的进一步肺损伤

Ⅱ 机械通气过程中的自主呼吸努力有益于ARDS患者

Ⅰ 机械通气过程中的自主呼吸努力可导致ARDS患者的进一步肺损伤

跨肺压的变化已经被认识到是“呼吸机诱导肺损伤”(VILI)的关键损伤因素。

跨肺压是气道压和胸膜腔内压间的差值，由作用于肺部的机械功（拉伸压力）产生的。存在SB努力的患者，其胸膜腔内压在吸气过程中变为负值，因此相较那些没有自主呼吸的患者，（SB）可能会带来更高的跨肺压。随着跨肺压的升高，潮气量也随之升高，从而导致进一步的肺损伤。

根据实验数据，SB还可增加跨血管-肺压(即肺内血管内与血管外间的压力差)，同时，SB期间肺血流量也随胸膜腔负压的增大而增加。这可能反过来加剧已经受损的肺的水肿程度并导致VILI。

近年来，实验数据让我们知晓了“摆动呼吸”现象。“摆动呼吸”是描述的是受损伤肺内的空气运动。在允许SB的机械通气过程中，因依赖区的胸膜腔内压负压更大，气体可以在潮气量不变的前提下从肺的非依赖区流向依赖区。在自主呼吸努力过程中，即使应用了肺保护性通气策略，肺损伤也可能因依赖区肺在自主呼吸期间的过度膨胀而出现。

临床医师在治疗ARDS患者的过程中，应用PEEP，联合或不联合肺复张，以防止肺泡塌陷和改善氧合。然而，在保留SB的患者中，不合理的PEEP设置可以导致VILI的产生。对LUNG SAFE研究进行的二次分析的结果显示，临床医师在保留自主呼吸的情况下应用的PEEP显著低于完全控制通气情况下（所应用）的PEEP，这表明（发生肺损伤的）风险，或者被忽视了或者是没有被认识到。这些（LUNG SAFE研究的）数据收集自50个国家的459个ICU，是迄今为止的，最好的，有关我们如何治疗患者的“真实世界”证据来源。这个研究对临床研究在寻找识别临床实践与临床研究证据的差别或者因缺乏相关临床试验而带来的临床实践的差异方面具有重要价值。

Ganesan等人在一项针对儿科ARDS患者的随机对照试验中，对气道压力释放通气(APRV)和传统小潮气量通气(LTV)进行了对比。由于中期分析显示APRV组死亡率(53.8% vs 26.9%)显著高于LTV组，试验提前终止。但是，相较LTV组，APRV组患儿年龄更低(36个月vs 65.5个月)，且ARDS的严重程度更高。（这项研究）没有有关NMBA的应用或跨肺压监测的数据，也没有对每分钟内指令通气的总容量占分钟通气量的比例进行计算。

重症患者中，机械通气的不同步与机械通气时间延长和死亡率的增加相关。呼吸叠加是最常见的人机不同步形式之一。其往往发生于呼吸机即将结束送气时，患者出现了吸气努力的情况下。这将导致在第一次呼气完全结束前出现第二次吸气。这叫做双触发。这种情况下产生的潮气量往往超过根据保护性LTV策略所确定的潮气量，并可能加剧肺损伤。Pohlman等人进行的一项小型观察性研究（N=20，85%的患者罹患ARDS）的结果提示，LTV过程中频繁出现的呼吸叠加导致入组患者的中位潮气量达到了10.1ml/kg理想体重（1.62倍设定潮气量）。

Ⅱ 机械通气过程中的自主呼吸努力有益于ARDS患者

清醒或接受浅镇静的患者可能无法耐受小潮气量控制通气和俯卧位通气。最近的观察性数据提示很大一部分ARDS患者接受的是允许自主呼吸的机械通气模式，并且这在与更多的非机械通气天数相关的同时并没有对患者死亡率造成负面影响。由此，似乎许多临床医生相信如果患者能够耐受，可以权衡是否允许浅镇静，以及由浅镇静带来的，自主呼吸和高于推荐值的潮气量。

通过允许膈肌收缩来预防呼吸机诱导的膈肌功能障碍(VIDD)是支持在另外一个支持在ARDS患者中允许SB的原因。VIDD是指与机械通气相关的，膈肌产生收缩的能力的丧失。一些实验研究表明，一些允许存在自主呼吸努力的通气模式可以防止VIDD。

自主呼吸中的膈肌运动可改善通气/血流比(VQ)，复张肺泡并改善氧和。Pellegrini等人的一项实验性研究表明，膈肌通过维持肺容积、避免肺塌陷，在对呼气的调整中起到重要作用。

反向触发，亦即膈肌收缩由呼吸机送气所触发（而非相反—膈肌收缩触发呼吸机送气），也可能发生于接受深镇静的ARDS患者中，并可能导致跨肺压和潮气量的增加。最近，一项多中心观察性研究对早期ARDS患者中反向触发的发生率及相关的临床结局进行了评估。研究人员纳入了100例患者，92%的患者罹患轻至中度ARDS。50%的患者出现了反向触发，但大多数反向触发(97%)与呼吸叠加无关。反向触发的发生可能与小潮气量以及低剂量的阿片类药物的应用相关。数据并没有显示出这种情况下的反向触发有任何损害作用。而LTV、浅镇静和早期SB的联合实际上与90天死亡率的降低相关。

Jean-Christophe M Richard（里昂，法国），在2020年1月于贝尔法斯特召开的CCR2020(Critical Care Reviews meeting 2020)上报告了BiRDS 多中心随机试验（NCT01862016，急性呼吸窘迫综合征中的早期自主呼吸）未发表的结果。在前述研究中，702例中重度ARDS患者被随机分配至允许自主呼吸的双水平气道正压通气(BIPAP)/APRV (n= 346)组或控制通气（辅助控制通气）(n = 351)组。APRV组的目标SB为允许分钟通气量的10-50%之间。该研究未能显示出两组患者在全因院内死亡率的差异，作者得出结论，SB在ARDS患者中是安全可行的。

COVID相关的ARDS？

COVID-2019的大流行贯穿了整个2020年，给许多国家的医疗系统带来了巨大的负担。世界各地的ICU突然不得不去面对数以千计的与COVID-19相关的ARDS患者。Gattinoni等人基于对意大利北部第一轮COVID-19疫情病例的观察和经验，认为COVID-19相关ARDS与非COVID相关ARDS存在差别。作者将（COVID-19相关的ARDS）分为了两种表型，早期为L型，晚期为H型（最好通过CT扫描进行识别）。L型COVID肺炎以低弹性、低通气/血流比，低肺质量和低可复张性为特点，H型以高弹性、高右向左分流、高肺质量、高可复张性为特征。在L型患者中，疾病的进展同疾病的严重程度和可能导致由患者自身造成的肺损伤（P-SILI）的SB相关。观察到的病例中，超过50%为L型，20-30%的病例为与重症非COVID ARDS相类似的H型。基于这些观察结果，作者对不同表型的患者给出了不同的呼吸机应用策略，L型患者可以采用高潮气量和低PEEP进行治疗，而H型患者应被作为典型的重症非COVID ARDS进行治疗。

Marini和Gattinoni还描述了另外一种治疗方法，在轻症患者中，只要没有出现过度的吸气努力，L型患者可以保留自主呼吸，接受吸氧或经鼻高流量或无创通气支持。根据这些作者的说法，高至7-8ml/kg/理想体重的潮气量在这组患者中是可以接受的，且不会增加发生VILI的风险。作者认为这样做的好处是避免了再吸收性肺不张和高碳酸血症。对于脱机阶段的SB，因为有可能增加水肿、P-SILI，以及对氧气的需求，作者还建议仅在脱机结束阶段进行自主呼吸试验。

最近，前述内容受到了挑战。在几个观察性队列中，作者发现新冠肺炎相关性 ARDS与非COVID ARDS在包括顺应性、驱动压和平台在内的特征上具有相似性。因此，目前治疗非COVID ARDS的最佳证据被认为在新冠肺炎相关ARDS中也是有效的，并且肺保护性机械通气的原则应该应用于所有ARDS患者，无论病因如何。

我们是否需要依据ARDS的严重程度选择不同的治疗策略？

早期SB可能对ARDS患者造成的损害是增加的跨肺压和潮气量所导致的VILI。但是，尽管有实验研究的结果，来自临床（BiRDS）和观察性（LUNG SAFE）研究的初步结果数据表明，患者可以耐受SB且不会造成不必要的伤害。目前迫切需要对这种方法的安全性进行确认，因为它可以帮助患者尽早脱离机械通气，减少对镇静剂的需求，允许患者参与早期康复。这可能与所有的ARDS患者相关，但在轻、中度ARDS患者中更容易实现。

Stephens等人最近在一项系统评价和荟萃分析中评估了深度镇静对机械通气患者的影响。前述研究纳入了发表于2012年至2017年的，共入组了4512例患者的9项研究。作者得出结论认为，深镇静与死亡率和住院时间的增加相关。已有几项研究证明在不进行深镇静的情况下实现肺保护性通气是可能的。但是，对于一些重症和接受俯卧位通气的患者，浅镇静可能是一个挑战。

ROSE研究是一项最近发表的，评估在中重度ARDS患者中早期应用NMBA能否获益的随机对照研究。纳入的患者被随机分为两组，一组患者在接受顺阿曲库铵48小时的持续输注的同时联合深镇静。另一组接受常规治疗，浅镇静、且不常规应用NMBA。该研究结果显示两组患者的90天死亡率没有任何差异，并且因为在第二次中期分析提示的无效结果而提前终止。但是，相较常规治疗组，干预组（NMBA组）患者中存在一些严重的心血管不良事件。ROSE研究的结果与先前提示接受深镇静的中重度ARDS患者可能从神经肌肉阻滞剂的应用中获益的研究（ACURASYS）的结果存在差异。目前，NMBA仅被推荐应用于已经应用了常规的LTV，尝试了俯卧位通气之后，并且首选间歇给药而非持续给药。

ARDS后的康复

近年来，从ICU中幸存后的后遗症受到了越来越多的关注。总体而言，相较几十年前，越来越多的患者从ICU中幸存。有关ARDS流行病学的文献纷繁复杂，同时，对照研究提示ARDS患者的生存率在逐渐提高，但大型的观察性研究结果显示，ARDS患者的死亡率仍然维持在40%，依最初的严重程度不等，分布于35-46%间。对这些患者而言，生存本身可能就是一种挑战，同时，对处于ARDS后恢复期的患者给与更多的关注可能有潜在的健康益处。识别重症监护后综合征（PICS）对提高对幸存者的健康问题的认识非常重要。PICS概念化了危重疾病对（罹患者）的生理、心理和健康的认知方面的直接影响。已经有文献报道了21%的，ICU幸存的患者，在12个月后的两个方面的健康挑战问题。

在ICU期间为这些患者选择的治疗方案可能会对（这些患者）长期的心理和生理结局产生重要影响。接受严格控制机械通气治疗的ARDS患者需要深镇静，以及偶尔的NMBA。这些都是可以进行改变的，医院获得性谵妄的重要危险因素。有报道发现ARDS患者谵妄的发生率高达70-80%。众所周知，谵妄增加了认知功能恶化和创伤后应激障碍的风险，也增加了出院后的致残率和死亡率。最近，Goldberg等人进行的一项荟萃分析证实手术和非手术患者的谵妄与长期的认知能力下降相关。重要的是，Hager等人在接受机械通气治疗的ARDS患者中进行的一项质量改善试验结果提示，镇静剂用量的下降与患者清醒、不伴谵妄的天数增加相关，但（镇静剂用量的下降）也增加了单个患者出现谵妄的天数比例(38% vs 20%)。

ARDS患者认知障碍的患病率很高，出院后1年为46%，6年后为25%。认知障碍会显著降低患者的生活质量和心理社会幸福感。正如Sanfilippo等人所描述的那样，这也会影响照顾者。世卫组织发现，ARDS幸存者的照顾者有很高的心理风险。在平均2.7年的随访中，照顾者报告有39-52%的抑郁风险和39%的焦虑，多达61%的人有创伤后应激障碍的迹象。在这项试验中，ARDS患者接受静脉-静脉体外膜氧合(VV-ECMO)治疗，这些患者也面临着较高的心理障碍和生活质量下降的风险。

这些发现提示了ICU后对幸存者和照顾者进行跨学科随访的重要性和必要性。ICU临床医生参与长期随访可能会带来减少长期致残率的临床实践的改变。

我们需要对我们的治疗方案作出改变吗？

到目前为止，综述的证据似乎有利于SB在部分ARDS患者机械通气过程中的应用。几乎没有提示危害的临床证据，在常规治疗中使用轻度镇静和避免使用NMBA可能有益处。这些益处可能体现在缩短机械通气的实践、促进早期活动、减少谵妄的远期损害。然而，由于许多未知的混杂因素，现有的证据可能存在便宜，而且缺乏明确的试验数据继续使这一问题存在争议。

从LUNG SAFE 研究得到的一个发人深省的发现是，临床工作人员经常不能从AHRF患者中识别出ARDS患者，同时，ARDS患者的粗死亡率仍然维持在大约40%。这其中可能有一部分死亡可能要归因于医源性损伤，这要求临床研究人员去探索多种策略以期减少机械通气和ICU长期停留的并发症。

结论

新一代ICU临床医生在2020面临了治疗数量空前的重症ARDS患者的挑战，（他们）有时应用了与现有指南不符的，带来了各种各样的结果的诊疗方法，幸运的是，已经有很多研究成果得到了发表。我们目前正在对现有的，有关SB在ARDS患者机械通气过程中应用的临床证据进行系统型的范围综述。我们相信这将为帮助我们确定如何设计新的实验来为临床实践提供有用的信息我们相信这将为我们确定该如何设计影响临床实践的临床试验提供有用的信息。