克服内分泌治疗(ET)耐药性的有效方法仍然是雌激素受体(ER)阳性乳腺癌管理的主要挑战。ERα表达缺失是ET耐药的一种机制，与肿瘤进展和不良临床结果相关。既往在他莫西芬耐药ER+乳腺癌模型中，发现选择性极光激酶（AURKA）抑制剂alisertib可恢复CD44−/CD24+上皮表型，ERα表达和对ET的敏感性。

为了评估alisertib对CDK 4/6i耐药患者的疗效，本研究进行了一项随机2期临床试验，比较alisertib单药治疗以及alisertib与氟维司群联合治疗内分泌耐药、ERBB2-MBC患者的效果。

该研究招募了患有内分泌耐药、ERBB2-MBC的绝经后妇女，之前接受过氟维司群治疗。患者被1:1随机分为第1组(Alisertib)或第2组(Alisertib和氟维司群)。分层因素包括ET耐药(原发性vs继发性)， ERα表达(阳性vs阴性)，CDK 4/6i治疗史(是vs否)。

在数据锁定时，在第1组(Alisertib)46名患者中有3名继续接受alisertib治疗。停止治疗的原因包括PD(38例[82.6%])、不耐受(2例[4.3%])、死亡(2例[4.3%])和医生决定(1例[2.2%])。中位治疗周期为6(范围1-34)。17例患者(37.0%)在第一年至少需要减少1次剂量，最常见的原因是中性粒细胞减少和贫血。最常见的3级及以上毒性反应为中性粒细胞减少(20例[43.4%])、白细胞减少(8例[17.4%])和贫血(9例[19.6%])。表2总结了与治疗相关的毒性反应。观察到9例部分缓解。因此，ORR为19.6% (90% CI, 10.6%-31.7%)。中位DoR为15.1个月，24周CBR为41.3% (90% CI, 29.0%-54.5%)。估计mPFS为5.6个月(95% CI, 3.9-10.0)。1年OS率为75.1% (95% CI, 63.4%-89.0%)，估计中位OS为22.7个月(95% CI, 18.4%-NE)。

第2组(Alisertib和氟维司群) 45名患者中有2名继续接受阿alisertib联合氟维司群治疗。停药原因包括PD(31例[68.9%])、不耐受(6例[13.3%])、拒绝(4例[8.9%])、第二原发癌(1例[2.2%])、死亡(1例[2.2%])。中位治疗周期为4 (范围1-44)。16例患者(35.6%)在一年内需要至少减少1次剂量，最常见的原因是中性粒细胞减少。最常见的3级及以上毒性反应为中性粒细胞减少(19例[42.2%])、白细胞减少(14例[31.1%])、淋巴减少(7例[15.6%])、疲劳(5例[11.1%])和贫血(4例[8.9%])。观察到1例完全缓解（CR），8例PR(图2)。因此，ORR为20.0%;(90% CI, 10.9%-32.3%)。中位DoR为8.5个月，24周CBR为28.9% (90% CI, 18.0%-42.0%)。估计mPFS为5.4个月(95% CI, 3.9-7.8)。1年OS率为62.7% (95% CI, 49.7%-79.0%)，估计中位OS为19.8个月(95% CI, 11.5-NE)。

37名患者中有17名（45.9%）在服用alisertib时出现疾病进展，并转入第2组。这主要发生在2（n = 5） 或6个周期（n = 5）alisertib；然而，4名患者在17- 26个周期后开始联合治疗。所有患者在接受1-14个周期的联合治疗后，因PD而停止治疗。联合治疗观察到一个PR。交叉后的mPFS为3.7个月。

总的来说，这项 2 期随机临床试验发现，alisertib是首批在内分泌和 CDK 4/6i 耐药 MBC 情况下表现出有希望的临床活性和可耐受安全性的研究靶向疗法之一。

原文来源：

Haddad TC, Suman VJ, D’Assoro AB, et al. Evaluation of Alisertib Alone or Combined With Fulvestrant in Patients With Endocrine-Resistant Advanced Breast Cancer: The Phase 2 TBCRC041 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online March 09, 2023. doi:10.1001/jamaoncol.2022.7949