原发难治多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（MM）的诱导治疗一般包括三类不同药物，即蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）和单克隆抗体（mAb），然后联合或不联合自体造血干细胞移植（ASCT）和维持治疗直至进展，该疗法大幅提高了MM患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

MM的当前风险分层系统集中于细胞遗传学（FISH）和肿瘤-宿主相互作用的相关因素（例如β2M和IDH），以识别预后较差的患者。但有一部分患者初始治疗无缓解（原发难治），即使没有传统的高危因素也预后非常差。然而，在新药联合时代或一线使用mAb的时代，尚无研究评估原发难治性疾病对于生存的影响。

梅奥诊所Shaji K. Kumar教授牵头一项回顾性研究，旨在探索MM标准诱导治疗下实现血液学缓解的意义、原发难治性疾病对 PFS 和 OS 的影响，及挽救化疗对后续生存结局的影响。研究结果近日发表于《Blood Advances》。

要点

1、随着现代疗法的使用，原发难治性疾病的发生率有所下降，但它仍是生存期缩短的显著风险因素。

2、挽救性自体移植可能是这些患者获益最大的选择。

研究结果

作者回顾性分析了梅奥诊所2017-2019期间使用三药或四药诱导方案的连续MM患者共1127例，诊断时的中位年龄为62.6岁（257例 [22.8%] 年龄大于70岁，22例 [2%] 年龄大于80岁），队列中62%(N=699) 为男性。ISS 分期方面，Ⅰ期382例 (37.7%)，Ⅱ期365例 (36%)，Ⅲ期267例 (26.3%)；R-ISS Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期分别为246例 (25.9%)、571例 (60%)、134例 (14.1%)。只有1.7%的患者同时有淀粉样变性的证据。大多数患者（932例患者 [82.7%]）接受硼替佐米-来那度胺-地塞米松 (VRd) 作为诱导治疗，其中718例（23%缺失）患者有可用的治疗计划（64.1%为硼替佐米每周给药，33.1%每两周给药，每月2.5%给药），其次为卡非佐米-Rd(KRd；8.3%)、四联方案（PI/IMiD基石加mAb；7.2%）和其他治疗方案（例如elotuzumab-Rd；1.8%）。677例 (61.3%) 患者接受了一线ASCT，队列的其余部分未接受 ASCT 或将其作为挽救治疗。原发难治患者与队列其余患者的干细胞产量（CD34+ 细胞）和尝试次数无统计学显著差异。FISH 分层方面，562例 (54.4%) 患者无高危特征，355例 (34.4%) 有1个初始浆细胞克隆异常，116例 (11.2%) 有≥2个异常。BM中克隆性浆细胞的中位百分比为50%。与初始缓解者相比，原发难治患者更有可能具有传统的高危特征（FISH、mSMART和R-ISS）。表1总结并比较了诱导时缓解可评估患者 (n=1086) 的基线人口统计学和临床特征。

诱导治疗4或6个周期后评估治疗的初始反应，1086例 (96.3%) 患者的缓解评估信息可用。其中1013例 (93.3%) 达到≥轻微缓解 (MR)，304例 (28%) 达到部分缓解 (PR)，61.9%(672) 达到>VGPR；73例 (6.7%) 患者在初始诱导周期内达到 SD 或PD。图1中的条形图显示了基于不同诱导方案达到的缓解；接受四联和三联治疗的患者之间基线疾病特征无统计学显著差异；评估时所有联合方案的 VGPR/CR 率均> 60%，更具体地说，尽管不同方案达到的缓解之间未见统计学显著差异，但接受四联治疗的患者的 VGPR/CR 率最高（66.7% vs KRd组为63.7%，VRd组为60.9%），且原发难治率最低（2.5% vs KRd组为4.4%，VRd组为7.4%）。

整个队列的生存结局和多变量分析

整个队列的估计中位随访持续时间为68.1个月，中位 PFS 为38.9个月，中位估计 OS 为135.5个月。

基于4个或6个诱导周期后的血液学缓解情况比较PFS 和OS，发现与诱导时≥MR的患者相比，原发难治患者的 PFS（4.2个月vs MR、PR和 VGPR/CR 分别为9.7、32.6和50.8个月；P<0.01）和OS（51.3个月vs 141.8、150.7和135.5个月；P<0.01；图2A-B）均显著缩短。

为了避免可获得4-6个周期随访的患者潜在的永生时间偏倚（immortal time bias），对6个月时的 OS 进行了里程碑分析（landmark analysis），结果原发难治患者的 OS 仍显著短于初始治疗有效的患者（分别为50.3 vs 135.8个月；P<0.01；图3）。

然后比较了原发难治患者和早期复发患者（诊断后18个月内），发现两组的中位 OS 几乎相同，表明其疾病生物学相似（分别为51.3个月vs 48.2个月）。FISH结果方面，双打击 MM 患者的 PFS 显著短于1种高危异常或标危患者（分别为23.1个月vs 31.7个月vs 50.8个月；P<0.01）；OS中也观察到多发细胞遗传学异常的不利影响，中位 OS 分别为72.5个月vs 116.6个月和未达到；P<0.01；图4A-B）。

为确定整个队列中与不良 OS相关的因素，进行了单变量和多变量分析。在单变量分析中，原发难治患者OS 缩短的风险增加 (HR=3.5)。多变量模型中包括单变量分析中的其他显著因素，发现年龄（10年间隔）(HR=1.3) 、ISS 3期 (HR=1.6) 、ECOG PS状态 (HR=1.7) 、单打击和双打击高危FISH（分别为HR=2.1和HR=4.4）、原发难治性疾病（HR=4.3）与生存期缩短独立相关（图5）。

原发难治队列的临床结局和挽救治疗

在仅有原发难治患者的亚组分析中，5例患者未接受挽救治疗并在首次进展后4个月内死亡，1例患者无后线治疗信息，剩余67例患者具有后续治疗信息。首次复发后的中位第二次 PFS 和第二次 OS 分别为11.9个月和45.1个月。临床难治24例，生化难治49例。尽管临床 PD 患者的第二次PFS（分别为5.4个月和12.1个月）和第二次OS（分别为21.7个月和48.3个月）在数值上更短，但未达到统计学显著性，可能是由于患者数量较少。

在已知后续治疗的患者中，33例 (49.3%) 接受挽救性化疗和 ASCT 作为二线治疗，而23例 (34.2%) 接受达雷妥尤单抗作为二线治疗的一部分。对于接受挽救性 ASCT 的患者，与未接受挽救性 ASCT 的患者相比，基线和临床特征无统计学显著差异，但中位年龄分别为60.9 vs 67.2岁（P=0.51；表2）。

接受二线 ASCT 的患者与未接受ASCT的患者相比，第二次 PFS（分别为20.9个月和8.1个月；P<0.01）和第二次OS（分别为74.7 vs 31.3个月；P=0.02）均有所延长（图6A-B）。

尽管患者数量较少 (25 vs 13)，但通过年轻患者（65岁）的亚组分析同样显示了二线 ASCT 的获益，中位 PFS 为15.5个月，中位 OS 为74.7个月，而未ASCT患者分别为4.1个月和48.3个月。与未接受达雷妥尤单抗作为二线治疗的患者相比，接受达雷妥尤单抗作为二线治疗的患者无任何显著生存差异。此外2007年至2014年间原发难治患者与2015年至2019年接受治疗的患者的 PFS 和 OS 无统计学显著差异。

总结

初始治疗无效的多发性骨髓瘤患者的结局比初始缓解者更差，该人群缺乏有效的治疗方法，但当前治疗时代原发难治性疾病的转归尚未研究。作者审查了在梅奥诊所接受三药/四药诱导治疗的 MM 患者，以评估原发难治性疾病的发生率和挽救治疗在该人群中的影响。1086例MM患者在4-6个周期后评价血液学缓解，其中93.3%（1013例）缓解，而6.7%（73例）为原发难治性疾病。在单变量和多变量分析中，原发难治患者的中位总生存期为51.3个月，生存期缩短的风险增加（风险比分别为3.5和4.3）。在原发难治患者的亚组分析中，接受二线自体干细胞移植患者与未移植患者相比，第二次无进展生存期（20.9 vs 8.1个月；P<0.01）和第二次总生存期（74.7 vs 31.3个月；P=0.02）均延长。

作者认为，在当今时代，早期进展仍是PFS和OS缩短的显著因素，即使校正常见高危因素后仍是如此，而挽救性 ASCT 可能是该人群获益最大的选择。

参考文献

Charalampous C,et al. Outcomes of patients with primary refractory multiple myeloma in the era of triplet and quadruplet induction therapy.Blood Adv . 2023 Aug 22;7(16):4371-4380. doi: 10.1182/bloodadvances.2023009681