疟疾仍然是一个主要的全球健康问题，近一半的世界人口生活在85个国家和地区的传播区。此前，通过扩大提供长效杀虫蚊帐（LLINs）、室内残留喷洒（IRS）和其他关键诊断和治疗措施，在疾病控制方面取得了重大进展。在过去的二十年里，世卫组织估计避免了150亿例疟疾病例和760万例疟疾死亡，其中LLIN占这些成就的68%，IRS占这些成就的10%。

然而，疟疾的下降速度已经停滞不前，恰逢几个生物和非生物挑战的出现，其中杀虫剂抗药性在按蚊种群中的快速传播现在严重威胁到全球病媒控制工作。

为了应对普遍的杀虫剂耐药性，在开发具有不同作用方法的新杀虫剂和化学类方面进行了大量投资，可用于改善蚊子控制，并可能进一步缓解杀虫剂抗药性的选择。第一类新的双活性成分LLINs用拟除虫菊酯（PY）和增效剂丁氧化物的混合物进行处理，该化合物通过抑制在耐药载体人群中通常过度表达的代谢酶的活性来增强杀虫剂毒性。

在社区使用2年后，在两项聚类随机对照试验（cRCT）中成功评估后，哌啶丁基丁基PY-LLINs在社区使用2年后获得了世卫组织的建议。在这些cRCT中，哌哌啶丁基丁基PY-LLINs在坦桑尼亚的疟疾感染率降低了44%，在乌干达降低了27%。第二代LLINs结合了拟除虫菊酯和pyrrole（chlorfenapyr）或昆虫生长调节剂（pyriproxyfen），在两个cRCT中也进行了评估，氯fenapyr在坦桑尼亚2年后将疟疾感染流行率降低了55%，在贝宁2年后降低了46%。

有效的杀虫剂耐药性管理策略的前提是明确了解对单个杀虫剂耐药机制的特异性，以及在具有不同生命史的遗传多样化病媒物种中选择交叉耐药性的可能性。由于双活性成分LLIN计划在多个疟疾流行地区普遍分布，因此了解它们对杀虫剂耐药性动态演变的影响至关重要，特别是在这些干预措施的整个操作期间。

2023年8月7日发表在Lancet Planetary Health的研究，使用嵌套在坦桑尼亚cRCT中的数据，评估了三种双活性成分LLIN与PY-LLINs的有效性，本文旨在测量3年内收集的野生Anopheles的表型和基因型杀虫剂耐药性剖面，以评估双活性成分LLIN对杀虫剂耐药性的纵向影响。

在这项分析中，从Misungwi区72个村庄组成的84个集群（39 307户家庭）中收集的3年、四个平行臂、优势集群随机对照试验（cRCT）的数据被用于通过杀虫剂耐药生物测定和代谢耐药基因的定量RT-PCR测量雌性安诺芬蚊的杀虫剂耐药性剖面。每年在雨季，从所有四个试验组的房屋墙壁中收集野生、血液喂养的、室内休息的蚊子。在单独的生物测定测试之前，蚊子在形态学上被鉴定为An gambiae sensu lato（SL）或An funestus SL。

主要结果是α-cypermethrin、permethrin和piperonylbutoxide预暴露的致死剂量值加上permethrin-resistance强度生物测定值，杀虫剂暴露后72小时的死亡率，杀虫剂暴露forpyriproxyfen生物测定后生育力降低72小时，以及相对于杀虫剂易感性实验室菌株的代谢酶表达的折叠变化。所有主要结果都是在LLIN分布后1年、2年和3年在An funestus SL中测量的。如果收集了足够的蚊子，An gambiae SL也会评估主要结果。

相对于易感菌落种群，PCR确认的Anopheles funestus funestsu stricto代谢基因表达的3年变化

研究结果显示，在2019年5月24日至2021年10月25日期间，收集了47 224名雌性按蚊进行抗性监测。在拟除虫菊酯（PY）-LLIN组中，An funestus SL的α-cypermethrin-抗性强度（1年LD50=9·52对第2年76·20，p<0·0001）和氯菊酯抗性强度（1年13·27与第2年35·83，p=0·0019）显著增加。在吡咯氧芬PY-LLIN组中，α-cypermethrin-抗性强度（第1 0·71年与第2年81·56年，p<0·0001）和-methrin-抗性强度（第1 5·68年与第2年50·14年，p<0·0001）也有类似的增加。

在胡椒酰丁氧化物PY-LLIN组中，α-环甲菊酯抗性强度（第1年33·26年与第3年70·22年，p=0·0071）和氯菊酯抗性强度（第1年47·09年与第3年第3年2635·29，p<0·0001）也随着时间的推移而增加。在氯芬非PY-LLIN组中，对α-氯氰菊酯抗性强度（第1 0·42年与第3 0·99年，p=0·54）或氯菊酯抗性强度或氯菊酯抗性强度没有影响（由于死亡率接近100%，数据无法估计）。氯芬吡的易感性也略有下降。然而，在氯非吡吡PY-LLIN组中，第3年（第1 0·02年与第3年0·26年，p=0·020）的胡椒酰-丁氧化物协同作用显著下降。高度过度表达的解毒酶在整个试验过程中表现出动态的选择模式。

综上所述，本文的表型数据支持试验流行病学发现；chlorfenapyr PY-LLINs在多个传播季节提供卓越的疟疾保护，对杀虫剂抗性选择的影响微甚微。哌甲酰丁氧化物PY-LLIN组的快速拟除虫菊酯抗性增强以及病媒人群中预先存在的对吡啶氧基芬的耐受性，可能解释了这两种干预措施在疟疾结果方面表现较差的原因。需要进一步开展工作，以阐明驱动拟除虫菊酯和新型活性成分之间交叉抗性的潜在机制，以更好地为先发制人的抗性管理策略的设计提供信息。

 

原文出处

Messenger LA, Matowo NS, Cross CL, Jumanne M, Portwood NM, Martin J, Lukole E, Mallya E, Mosha JF, Kaaya R, Moshi O, Pelloquin B, Fullerton K, Manjurano A, Mosha FW, Walker T, Rowland M, Kulkarni MA, Protopopoff N. Effects of next-generation, dual-active-ingredient, long-lasting insecticidal net deployment on insecticide resistance in malaria vectors in Tanzania: an analysis of a 3-year, cluster-randomised controlled trial. Lancet Planet Health. 2023 Aug;7(8):e673-e683. doi: 10.1016/S2542-5196(23)00137-7.