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OX40靶点可能成为特应性皮炎新的明星靶点! OX40L单抗amlitelimab的临床试验IIb达到主要终点

时间：2023-10-16 14:30:25 热度：37.1℃ 作者：网络

OX40，也被称为CD134，是一种关键的T细胞共刺激分子。它的免疫调节作用既可以通过调控效应T细胞的增殖和存活来增强免疫活性，也可以抑制调节性T细胞（Tregs）的活性和增殖。OD40刺激剂的设计目标就是提高T细胞的效应，从而增强免疫应答。因此，将基于OD40作为靶点来开发的抗体，预计能够在包括癌症和特应性皮炎等多种免疫相关疾病的治疗上效果显著。

此前，安进公司Rocatinlimab（AMG 451/KHK4083）是一款靶向OX40蛋白的潜在“首创”单克隆抗体，在中重度特应性皮炎上取得不错的效果。

此次，赛诺菲在欧洲皮肤病学会上表示，旗下抗OX40L抗体amlitelimab通过了IIb期临床试验(STREAM-AD)，达到了主要终点。计划于2024年进行III期试验。

使用amlitelimab治疗的患者在第16周（主要终点）的平均湿疹面积和严重程度指数 (EASI) 评分较基线改善高达61.5%，并且在24周内持续改善
在第16周，所有关键次要终点均出现了具有临床意义的改善，并在第 24周持续改善，包括IGA 0/1，最高剂量的患者在第16周经历了 22.1%的改善，到第24周增加到45.5%
Amlitelimab耐受性良好，各剂量期间未观察到发烧/发冷、口腔溃疡或结膜炎失衡情况
Amlitelimab为全人源，不带有删除作用，无毒，Fc亚型为IgG4，靶向OX40L的抑制剂，具有持久恢复免疫平衡、能够持续作用和无需频繁给药的潜力

需要注意的是，特应性皮炎，有一个显著特征就是瘙痒，且越挠越痒。其中关键一个因素就是IL-31，又称瘙痒因子。IL-31引起瘙痒，用手挠，会加重炎症反应，同时又促进IL-31的表达，结果就是越挠越痒。

IL-4Ra抑制剂并不能解决这个问题。OX40–OX40L作为T细胞二级共刺激信号，两者相互作用在AD（特应性皮炎）的发病机制中发挥着核心影响力，相关联Th1/Th2/Th17/Th22通路，OX40L抑制剂一定程度上可以解决瘙痒问题。信号通路如下图所示。

Stephan Weidinger教授在赛诺菲的新闻稿中也提到，尽管当下有可用的治疗方案，但仍然会遭受瘙痒和皮肤损伤的困扰，而在OX40L抑制剂的治疗下，该疾病的重要体征和症状都会得到持续改善，但并不会造成安全性问题。这些数据都进一步证明，靶向OX40L可能会阻止多种途径的炎症级联反应，从而为患者带来显著益处。

在第16周和第24周的所有剂量中，amlitelimab治疗下，患者显著降低特应性皮炎中生物标志物水平，包括Th2相关的IL-13和TARC、Th17/Th22相关的IL-17A和IL-22以及血液嗜酸性粒细胞。这为OX40L抑制剂拓宽适应症奠定一定基础。

目前amlitelimab 250 mg Q4W with 500 mg loading dose (LD)该剂量组表现最优异，IGA评分，治疗组 22.1% 和 45.5%患者在第16周和第24周达到 IGA 0/1（完全清除/基本清除），而安慰剂组患者对应的这一比例为5.1%和11.4%（P=0.0022和P<0.0001）。关于16周数据，在两项临床中dupilumab vs placebo分别是38%vs10%,36%vs9%。因为不同临床差异较大，只作为参考，数据层面amlitelimab略逊。

关于EASI-75评分，在接受相同剂量治疗的患者中，治疗组分别有40.3%和54.5% 患者在第16周和第24周达到EASI-75，而安慰剂组的这一比例为11.4%和17.7%（均P<0.0001）。16周数据，dupilumab vs placebo分别为是51% vs 15%, 44% vs 12%。两者相仿。

Amlitelimab在特应性皮炎适应症上表现出非常大的潜力，国内信达布局OX40L抑制剂，目前国内再无其他家披露。过去OX40多布局为肿瘤领域。

Amlitelimab最初由Kymab研发，是一款全人源的OX40L单抗。2021年11月，赛诺菲以14.5亿美元的价格收购了Kymab以将该药物收入囊中。