多发性骨髓瘤（MM）包含异质性细胞，这对于单靶免疫疗法提出了挑战。

2023年10月17日，华中科技大学梅恒及胡豫共同通讯在Leukemia在线发表题为“Bispecific CS1-BCMA CAR-T cells are clinically active in relapsed or refractory multiple myeloma”的研究论文，该研究构建了双特异性的CS1-BCMA CAR-T细胞，旨在通过CS1增强BCMA靶向。共有16名复发或难治性（RR）MM患者接受了CS1-BCMA CAR-T细胞输注。六名患者（38%）出现了细胞因子释放综合症，其中31%为1-2级。未观察到神经毒性。最常见的严重不良事件是血液学方面的，包括白细胞减少（100%），中性粒细胞减少（94%），淋巴细胞减少（100%）和血小板减少（31%）。三名患有单一骨髓外疾病（sEMD）的患者未作出反应。

在中位随访246天后，有13名患者（81%）出现整体反应并达到最低残留病变阴性，其中6名（38%）达到严格完全缓解（sCR）。在13名应答者中，1年整体生存率和无进展生存率分别为72.73%和56.26%。有四名患者维持了sCR，中位持续时间为17个月。有四名患者出现BCMA⁺和CS1⁺复发或进展。一名患者在抗BCMA CAR-T治疗失败后出现了反应。CAR-T细胞在中位406天内持续存在。可溶性BCMA可作为效力监测的理想生物标志物。CS1-BCMA CAR-T细胞在RRMM患者中具有良好的安全性和临床活性。

双特异CAR-T细胞疗法已被提出，以缓解单一靶向CAR-T细胞的一些限制。CS1，也被称为CD319，SLAMF7和CRACC，是一种细胞表面糖蛋白，在多发性骨髓瘤（MM）患者的诊断和复发时高度表达。针对CS1的elotuzumab已获批准用于复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的治疗。关于BCMA靶向CAR-T细胞输注后一些复发患者不可逆的BCMA丧失，但其MM细胞保持CS1表达。因此，该研究的目标是在治疗MM中增强对BCMA的靶向。

CS1-BCMA CAR结构示意图及3-4级细胞减少的恢复时间（图片源自Leukemia）

CS1靶向的CAR-T或CAR-NK细胞在体内和体外均具有强大且一致的抗骨髓瘤活性。然而，CS1在一部分正常淋巴细胞，包括NK、T和B细胞上表达。单一的CS1靶向CAR-T细胞表现出对CS1^+/high正常淋巴细胞的选择性同胞杀伤，但保留了CS1^-/low并保留了功能性淋巴细胞。具有两个完整独立CAR分别靶向BCMA和CS1的复合CAR-T细胞在MM小鼠模型中比单一靶向CAR-T细胞具有更卓越的抗骨髓瘤效果。串联的BCMA/CS1 CAR-T细胞与复合CAR-T细胞相比，具有更强的增殖能力且同胞杀伤较少。

受此启发，作者设计了一种串联的双特异性CS1-BCMA CAR，其中包含一种新型的抗-CS1单链抗体片段（scFv，克隆7A8D5）和一种新型的抗-BCMA scFv（克隆4C8A）。双特异性的CS1-BCMA CAR-T细胞在临床前研究中对靶向MM细胞非常有效。该研究报告了作者在作者的I期临床试验中（NCT04662099）对RRMM患者进行CS1-BCMA CAR-T细胞的初步安全性，疗效和体内动力学的研究。来那度胺（Lenalidomide）增强了对MM异种移植模型中CS1靶向CAR-T细胞的抗骨髓瘤活性和持久性。因此，在CS1-BCMA CAR-T细胞输注后，作者进一步推广了来那度胺的维持治疗。

BCMA可以通过γ-分泌酶直接从MM细胞表面剪切，形成可溶性BCMA（sBCMA）。sBCMA与骨髓中的肿瘤负担和疾病状态呈正相关，但与生存率呈负相关。与此同时，sBCMA的基线水平和早期变化可以预测MM患者的临床反应和预后。与抗-BCMA CAR-T细胞治疗后的响应者相比，PB中sBCMA的基线水平和早期变化更快地下降，而与非响应者相比，CS1也可以通过未知机制被脱落以形成可溶性CS1（sCS1）。sCS1通过与表面CS1的同源相互作用和随后的激活SH逆磷酸酶2（SHP-2）和ERK信号通路促进了MM细胞的生长。基线sCS1是elotuzumab治疗的预测生物标志物。作者在受治疗患者的PB和BM中纵向监测了sBCMA和sCS1的变化，以研究它们在CS1-BCMA CAR-T细胞治疗期间的预测价值。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41375-023-02065-x