肾细胞癌是泌尿系统中恶性度较高的肿瘤，起源于肾小管上皮细胞。约30%的初诊肾细胞癌患者存在局部或远处转移，20%的局限性肾细胞癌患者最终会发生局部或远处转移。转移性肾细胞癌属于临床分期Ⅳ期的晚期恶性肿瘤，预后差。基于国际转移性肾细胞癌数据库联盟（IMDC）评估数据，免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗（“O药”，靶向PD-1）+伊匹木单抗（“Y药”，靶向CTLA-4）可作为中危或低危转移性肾细胞癌患者的一线治疗。

近期发表于The Lancet Oncology的一项研究（TITAN-RCC）结果显示，纳武利尤单抗联合或不联合纳武利尤单抗+伊匹木单抗强化治疗可改善一线治疗组患者的客观缓解率（ORR）。在二线纳武利尤单抗治疗疾病进展时，可考虑将纳武利尤单抗+伊匹木单抗强化治疗作为一种补救策略。

截图来源：The Lancet Oncology

这是一项多中心、单臂、2期试验，在欧洲28家医院和癌症中心进行，纳入既往未接受过治疗（一线治疗人群）或既往接受过一种全身治疗（抗血管生成药物；二线治疗人群）、根据实体肿瘤反应评估标准（RECIST；版本1.1）评估的可测量疾病且Karnofsky功能状态评分≥70分（该评分越高，健康状况越好）、经组织学证实为中危或低危透明细胞转移性肾细胞癌成人（年龄≥18岁）患者。

患者开始静脉注射纳武利尤单抗240 mg，每2周一次。在早期疾病进展（第8周）或第16周无应答时，患者接受2剂或4剂纳武利尤单抗（3 mg/kg）+伊匹木单抗（1 mg/kg）静脉注射强化治疗（每3周一次），而应答者继续接受纳武利尤单抗静脉给药（240 mg，每2周一次），但后续疾病进展的患者可接受2剂~4剂纳武利尤单抗+伊匹木单抗强化治疗。主要终点为经研究者评估的ORR。

2016年10月28日~2018年11月30日，207例患者入组（一线治疗109例；二线治疗98例），其中60例（29%）为女性，147例（71%）为男性。所有患者均接受了至少一剂研究药物的治疗，并被纳入完整的分析集。

中位随访27.6个月后，一线治疗组109例患者中有39例（36%，90% CI 28%~44%；P=0.0080；包括8例[7%]完全缓解）、二线治疗组98例患者中有31例（32%，90% CI 24%~40%；P=0.083；包括6例[6%]完全缓解）在纳武利尤单抗联合或不联合纳武利尤单抗+伊匹木单抗强化治疗的情况下，获得了经研究者评估的客观缓解。在第8周或第16周，研究者观察到，一线治疗组109例患者中有31例（28%）和二线治疗组98例患者中有18例（18%）对纳武利尤单抗确认缓解。

安全性方面，研究者未观察到纳武利尤单抗单药治疗或纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗后新的安全性信号。一线治疗组109例患者中有108例（99%）和二线治疗组98例患者中有98例（100%）报告了至少1起任何级别的不良事件。最常见的3~4级治疗相关不良事件（≥5%的患者报告）为脂肪酶升高（207例患者中有15例[7%]）、结肠炎（13例[6%]）和腹泻（13例[6%]）。 

总的来说，纳武利尤单抗联合或不联合纳武利尤单抗+伊匹木单抗强化治疗可改善一线治疗组患者的ORR。在二线纳武利尤单抗治疗疾病进展时，可考虑将纳武利尤单抗+伊匹木单抗强化治疗作为一种补救策略。

参考资料

[1] Grimm MO, et al., (2023). Tailored immunotherapy approach with nivolumab with or without nivolumab plus ipilimumab as immunotherapeutic boost in patients with metastatic renal cell carcinoma (TITAN-RCC): a multicentre, single-arm, phase 2 trial [published online ahead of print, 2023 Oct 13]. Lancet Oncol, doi:10.1016/S1470-2045(23)00449-7

[2] 麦海星, 张瑜, 马鑫, 等. 转移性肾细胞癌免疫治疗多中心真实世界研究[J]. 中华泌尿外科杂志, 2022, 43(5): 368-373.