额颞叶痴呆症（FTD）是一种临床异质性疾病，其特征是行为、语言和运动症状。潜在的病理学被称为额颞叶变性（FTLD），由不同的潜在病理学组成，包括经反应DNA结合蛋白43（TDP-43）、tau和融合肉瘤（FUS）的聚集。大约一半的FTLD病例具有潜在的TDP-43病理学（FTLD-TDP），这可能是由基因突变引起的，最常见的是C9orf72中的六核苷酸重复扩张或前腺（PRGN）突变，或者有零星的原因，没有痴呆症家族史。

目前，没有死前生物标志物来区分不同的病理亚型，给诊断和治疗干预留下了挑战。人们越来越关注眼睛，特别是视网膜，作为神经退行性疾病的潜在成像生物标志物。作为大脑的延伸，视网膜表现出解剖学和功能上的相似性。视网膜的可及性为进入大脑提供了一个“窗口”，并有可能对神经退行性疾病患者的病理变化进行无创成像。

先前的人类研究表明，阿尔茨海默病（AD）、进行性核上瘫（PSP）和帕金森病（PD）的尸检视网膜中的淀粉样β（Aβ）、磷酸化tau和α-synuclein沉积物。最近，在肌萎缩侧索硬化（ALS）病例的视网膜中观察到磷酸化TDP-43（pTDP-43）信号增加。早些时候有报道称，在患有患有C9orf72突变的ALS的捐赠者中，在没有TDP-43病理学的情况下，视网膜中存在二肽病理学。

关于FTLD视网膜变化的数据有限。在因PRGN突变而患有FTLD的捐赠者中，观察到视网膜变化，包括荧光病变的稀薄和形成，这些病变在FTD症状之前。在PRGN小鼠模型中，在没有TDP-43聚集的情况下报告了TDP-43的神经退化和核消耗。2023年8月19日发表在ACTA NEUROPATHOLOGICA的文章，调查了TDP-43的误定位和pTDP-43在FTLD-TDP视网膜中的存在。

死后视网膜组织是从7名患有FTLD-TDP的捐赠者那里获得的，其中4名具有C9orf72重复扩张，1名PRGN突变，2名是遗传零星的（荷兰阿姆斯特丹脑库）。病理学上，捐赠者呈现FTLD-TDP类型A（PRGN）、B（C9orf72）、C（零星）和E（零星）。还包括患有FTLD-tau（n = 5）、FTLD-FUS（n = 1）、具有边缘占主导年龄相关TDP-43沉积（LATE）（n = 2）且没有（n = 1）的AD、因TDP-43（ALS-TDP（n = 2）而患有ALS的捐赠者（n = 2）和神经健康对照组（n = 6）。

FTLD-TDP捐赠者的视网膜TDP-43病理负担被分为没有、很少、频繁和丰富的包涵。捐赠者的详细信息和pTDP-43分数列在补充文件1中。对（pan）TDP-43、磷酸化TDP-43（pTDP-43）、p62（SQSTM1）和二肽重复蛋白（PolyGA和polyGP）进行了免疫组织化学染色。用钙蛋白D28K和钙化素分别进行了双荧光，以识别水平细胞和无序细胞。

FTLD-TDP的病理特征存在于视网膜中

在C9orf72和PRGN突变携带者以及零星的FTLD-TDP捐赠者中，在视网膜的外丛状层观察到TDP-43聚集体。没有发现水平或无晶细胞标记的共定位。在FTLD-tau、ALS、AD和神经健康对照捐赠者的视网膜中没有观察到TDP-43夹杂物。有趣的是，所有C9orf72突变载体都表现出丰富的p62，并显示视网膜内核层中与六核苷酸重复扩张相关的二肽聚集。具有高级皮质和皮质下病理学的FTLD-TDP捐赠者也表现出最丰富的TDP-43病理学。一位零星捐赠者表现出疾病进展快，并具有FTLD-TDP E型的内含特征。FTLD-TDP E型的特征是P62-和泛素阴性的小颗粒TDP-43夹杂物。在视网膜中，只观察到很少的TDP-43颗粒夹杂物，这与大脑中观察到的TDP-43模式一致。

综上所述，患有FTLD-TDP的捐赠者的视网膜中存在病理性TDP-43的表现。在患有C9orf72突变的捐赠者中，二肽病理学也存在于视网膜中。在这项研究中，我们观察到2名没有皮质TDP-43沉积或边缘TDP-43病理学AD患者的视网膜中没有TDP-43夹杂物，这表明视网膜TDP-43病理学反映了TDP-43聚集的皮层参与。这些发现为视网膜TDP-43聚合提供了机会，作为FTLD-TDP的生物标志物，使用非侵入性视网膜成像技术，目的是诊断和监测FTLD-TDP的进展。

原始出处

Dijkstra, A.A., Morrema, T.H.J., Hart de Ruyter, F.J. et al. TDP-43 pathology in the retina of patients with frontotemporal lobar degeneration. Acta Neuropathol 146, 767–770 (2023). https://doi.org/10.1007/s00401-023-02623-8