肺癌的80%属于非小细胞肺癌，其中70%的非小细胞肺癌在确诊的时候处于晚期（IIIB或IV期），所有非小细胞肺癌中只有不到50%的患者存在驱动基因突变，这部分患者可以使用靶向药治疗，如果是没有靶向药治疗机会只能选择化疗联合免疫治疗。但如果患者使用铂类化疗联合免疫治疗之后，后面的治疗方案就很少了。可选的方案包含多西紫杉醇等化疗药物，但是患者从中获益的概率并不是很高。

为了解决这些治疗上的困境，研究者也是想了很多办法。其中就包含将靶向PD-1和靶向CTLA-4的免疫治疗药物组合起来，有临床证据也表明，CTLA-4和PD-1/L1抑制剂联合使用具有互补作用，相比单纯化疗，这种双免疫治疗药物改善了患者的生存期。Cadonilimab（AK104，卡度尼利）是一种双靶点的免疫药物，可以同时与PD-1和CTLA-4结合，在澳大利亚进行的临床试验结果表明，卡度尼利在多种肿瘤类型里表现出令人鼓舞的抗肿瘤效果和良好的安全性。下面这个研究是评估这款药在肺癌二线治疗的情况，尽管临床试验失败了我们也可以了解一下相关信息。

一、双靶点免疫治疗药物未能达到预期

2019年12月20日至2020年12月17日，在中国的5个研究中心共计入组了53例既往接受过治疗的晚期非小细胞肺癌。这些之前经过系统治疗的患者被分为三组。具体的情况如下:

• A组：之前接受过铂类双药化疗后病情进展，但是没有接受过免疫治疗药物的患者。

• B组：之前接受过铂类双联化疗后病情进展，且患者对免疫治疗是原发性耐药（也就是一开始用就不起效）。

• C组：患者接受过铂类化疗后进展，也接受免疫治疗后病情进展。

治疗期间的肿瘤病灶缩小情况

符合条件的上述患者，每2周静脉注射卡度尼利，具体的用药剂量是每公斤体重6毫克。主要评估患者的治疗应答率。治疗的结果是很惨淡，A组患者的治疗应答率是10%，B组和C组的患者没有治疗缓解的病人，因此不得不提前终止招募。

A组、B组和C组患者的中位总生存期分别是19.61个月、4.93个月、13.16个月。其中6名患者出现了三级以上的不良反应事件，包括丙氨酸氨基转移酶升高、皮疹、胸部不适、高血钙症、贫血和输液相关反应。

治疗期间的无进展生存期

二、未来、什么免疫治疗药物会好？

这个双靶点的免疫治疗药物卡度尼利没有达到临床终点，从现在的数据看患者之前使用过免疫治疗药物，后面临床试验卡度尼利的几乎没任何疗效，当然如果患者对PD-1抑制剂是原发性耐药，那么卡度尼利的二线治疗也是没有任何治疗效果。

我们这里介绍一下卡度尼利的临床试验数据，也需要去想一下这个时候患者该怎么办？可能摆在他们面前的治疗方案不是很多，抗血管生成靶向药安罗替尼可能是一个办法，但是通过阻断肿瘤血管抑制肿瘤的疗效不会很长的。如果之前已经用过免疫了，那么抗血管生成靶向药联合PD-1抑制剂会起到一定作用？但估计时间也不一定很久。

不过这里癌度提醒大家，癌症一定是存在驱动基因突变的，只是驱动基因不一定是有靶向药。所以如果您之前是基因突变阴性，那么可以把报告拿出来做个检查，看看是不是找个靠谱的大公司重新检测。其次就是尽量尝试一些比较早期的临床试验项目，这些可能是代表着一些新的治疗理念，比如溶瘤病毒联合免疫治疗这些新的治疗措施。

参考文献：

Y. Zhao, et al., A multicenter, open-label phase Ib/II study of cadonilimab (Anti PD-1 and CTLA-4 bispecific antibody) monotherapy in previously treated advanced non–small-cell lung cancer (AK104-202 study), Lung Cancer (2023)