由麻总百瀚（Mass General Brigham，MGB）的研究人员领导的一项新研究揭示了阿尔茨海默病的风险与绝经年龄和使用激素疗法（Hormone Therapy，HT）之间的关系。发表在美国医学会杂志《神经病学纪要》（JAMA Neurology）上的研究结果表明，绝经年龄早可能是 AD 失智的一个危险因素，但在绝经开始年龄左右开具 HT 处方的女性未表现出风险增加。

“激素疗法是改善严重更年期症状的最可靠的方法，但在过去的几十年里，激素疗法对大脑的影响还不清楚。” 通讯作者 Rachel Buckley 博士说，她来自麻省总医院（Massachusetts General Hospita，MGH）神经内科，MGH 是麻总百瀚医疗系统的创始成员，“我们发现，tau 蛋白（一种与阿尔茨海默病有关的蛋白质）的最高水平，只在那些报告绝经开始到开始激素治疗之间有很长时间延迟的激素疗法使用者中观察到。tau 蛋白沉积可能是晚期激素治疗干预和阿尔茨海默病之间联系的基础，这是一个巨大的发现，这是以前从未见过的。”

过早绝经（定义为 40 岁前自发发生或 45 岁前因手术干预发生的绝经）与 AD 失智风险增加相关。HT 可改善许多与绝经相关的严重症状，并且有假说认为 HT 还可预防认知损害。然而，20 年前，开创性的女性健康倡议（Women’s Health Initiative, WHI）研究发现，在≥65岁的女性中，与安慰剂相比，使用激素疗法与近 2 倍的失智症发病率相关，这可能是由于激素疗法在绝经多年后才开始。为了更好地理解这些发现，Buckley 及其同事利用正电子发射断层扫描（PET）神经成像研究了与 AD 失智相关的两种蛋白质 β-淀粉样蛋白和 tau 蛋白与绝经年龄和 HT 使用之间的关系。虽然以前的研究检查了绝经期女性认知能力下降的症状，但很少有研究分析了这些变化背后的生物学因素，这些因素可能在确定阿尔茨海默病的风险中起作用。

“说到激素疗法，时机就是一切，”合著者 JoAnn Manson 说，她是医学博士、公共卫生硕士、是 WHI 的主要研究人员之一，也是百瀚和妇女医院（Brigham and Women’s Hospital，BWH也译为布莱根妇女医院）预防医学部门的负责人，BWH 也是麻总百瀚医疗保健系统的创始成员。“之前 WHI 的研究结果提示，在绝经早期开始 HT，而不是在绝经后期开始 HT，可以提供更好的心脏病、认知功能和全因死亡率的结果，这项研究表明，对于 tau 蛋白沉积也是如此。”

研究人员使用了来自威斯康星州阿尔茨海默病预防登记系统（Wisconsin Registry for Alzheimer's Prevention, WRAP）的数据，WRAP 是关于阿尔茨海默病失智的少数纵向研究之一，其中包括关于绝经和 HT 使用以及 PET 神经成像的详细信息。他们分析了 292 名认知功能正常成人的 PET 扫描，以确定大脑七个区域的淀粉样蛋白和 tau 蛋白水平。与男性相比，女性大脑中 tau 蛋白的含量更高，这是本次研究的主要焦点，因为 tau 蛋白的存在可能有助于深入了解 AD 失智的性别特异性方面，以及绝经后女性可能经历的风险，甚至在她们开始表现出认知能力下降的症状之前。

正如预期的那样，与同龄男性相比，女性的 tau 蛋白水平较高，尤其是在 β-淀粉样蛋白也升高的情况下。但研究人员还发现，在绝经较早的女性中，异常水平的  β-淀粉样蛋白和 tau 蛋白之间的关联要强得多，即使在校正了过早绝经的已知原因（如吸烟和卵巢切除术），甚至 AD 失智的遗传风险因素之后也是如此。值得注意的是，内嗅区和颞下区 tau 蛋白水平较高，这两个区域靠近大脑的记忆中心，已知它们参与了 AD 失智的进展。鉴于许多过早绝经的女性使用激素疗法，因此研究者研究了激素疗法是否与 β-淀粉样蛋白和 tau 蛋白相关。虽然他们确实证实了这种关联，但他们观察到，HT 的晚启动（绝经后五年或更长时间）驱动了这种关系。晚期开始使用 HT 组的许多女性在绝经后近  10 年开始使用 HT。

接下来，研究人员通过分析生物特征，包括性激素，在血浆和 X 染色体上，继续研究 AD 失智的性别特异性危险因素。他们还在继续努力了解与男性相比，tau 蛋白在女性中发挥的独特作用，它对大脑的影响，以及为什么较早绝经和较晚启动 HT 可能与 tau 蛋白增加相关，即使在认知功能未受损的女性中也是如此。

MGH 神经内科的第一作者 Gillian Coughlan 博士说：“高达 10% 的女性经历过过早绝经或早绝经，我们的研究结果表明，过早绝经可能是 AD 失智的危险因素。激素疗法可能对认知功能产生负面影响，但前提是激素疗法在绝经数年后才开始。这些观察结果支持临床指南，即激素治疗应在接近绝经期开始时进行，而不应在绝经数年后进行。”