导读

尿路上皮癌的发病率在全球范围内不断增加，局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）预后不良。顺铂为基础的化疗是la/ mUC患者的金标准一线（1L）治疗，但大约一半的患者由于肾功能受损，体质差等各种原因无法接受顺铂化疗。Enfortumab vedotin（EV）是一种抗体-药物偶联物（ADC），为靶向nectin-4的全人源单克隆抗体偶联细胞毒性药物monomethyl auristatin E（MMAE）而成。表达nectin-4的肿瘤细胞内吞EV，在细胞内抗体与MMAE解离，MMAE导致细胞周期阻滞和细胞死亡。

EV-103研究按1:1随机分配患者接受EV单药治疗或与帕博利珠联合治疗。中位随访14.8个月，在已经评估疗效的149例患者中，联合组和EV单药组的ORR分别为64.5% vs 45.2%，DCR为86.8% vs 79.5%，12个月PFS为55.1% vs 35.8%，12个月OS为 80.7% vs 70.7%，中位DOR为未达到 vs 13.2个月。联合组最常见的3级或以上治疗相关不良事件（TRAEs）是斑疹（17.1%）、疲劳（9.2%）和中性粒细胞减少（9.2%）。联合组的EV TRAEs包括皮肤反应（67. 1%）和外围神经病变（60.5%）。综上所述，EV联合帕博利珠在不适合顺铂治疗的la/mUC患者中显示出高ORR和持久的反应（J Clin Oncol. 2023 Sep 1;41(25):4107-4117. doi: 10.1200/JCO.22.02887）。

背景

尿路上皮癌的发病率在全球范围内不断增加，局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）预后不良。顺铂为基础的化疗是la/mUC患者的金标准一线（1L）治疗，但大约一半的患者由于肾功能受损，体质差等各种原因无法接受顺铂化疗。卡铂加吉西他滨是不适合顺铂患者的常用方案，但有效性（约36%-42%）及耐受性不佳。阿韦单抗维持治疗被批准用于在1L铂类为基础的治疗后无疾病进展的患者，并显示出生存率获益。单药PD-1/PD-L1检查点抑制剂（CPIs）可能是不适合顺铂患者的另一个1L选择，但它们仅局限于特定人群。目前在美国，pembrolizumab 仅限于不符合任何铂类为基础药物治疗条件的1L治疗。此外，大约60%的不适合顺铂的la/mUC患者接受1L治疗后未接受二线（2L）治疗。

Enfortumab vedotin（EV）是一种抗体-药物偶联物（ADC），包含一种针对nectin-4和monomethyl auristatin E（MMAE）的全人源单克隆抗体。EV将MMAE传递给表达nectin-4的细胞， 导致细胞周期阻滞和细胞死亡。

与la/mUC患者的2L或三线治疗相比，EV和pembroo单药治疗显示出总生存期（OS）的改善。临床前数据表明，vedotin ADC（包括EV）与PD-1/PD-L1抑制剂（如pembroo）联合使用时，从各自的作用机制上可以增强抗肿瘤活性，起到协同作用。

患者和方法

在EV-103研究的队列K中，符合条件的患者为18岁或以上，组织学记录为la/mUC，包括鳞状分化或混合细胞类型。患者的ECOG /PS评分为2或更低，符合帕博利珠治疗的条件。

患者具备以下至少一项被认为不符合顺铂化疗的条件:肾小球滤过率（GFR）<60mL/min和≥30mL/min，听力损失≥2级，ECOG/PS为2，或纽约心脏协会（NYHA）III级心力衰竭。

排除条件:既往接受过局部晚期或转移性疾病的全身治疗，包括随机分组前12个月内的辅助/新辅助铂类治疗，既往使用PD-1、PD-L1或PD-L2抑制剂治疗，或任何既往使用刺激或共抑制性T细胞受体药物治疗，既往使用EV或其他基于MMAE的ADC治疗，持续的2级或更高级别感觉或运动神经病变;或与既往治疗相关的严重药物毒性；具有活性的中枢神经系统转移或不受控制的糖尿病。

入组患者按1:1随机分配，接受EV单独治疗或与帕博利珠联合治疗。随机分配根据基线时ECOG PS （0 v 1或2）和肝转移（存在或不存在）分层。EV以每公斤体重1.25mg的剂量（最大总剂量为125mg）在3周/周期的第1天和第8天单次静脉输注30分钟。帕博利珠在3周/周期的第1天以200mg的剂量单次静脉输注30分钟。

结果

结果：ORR

结果：反应持续时间

结果：联合组PFS、OS

结果：单药组PFS、OS

在联合治疗的患者中，最常见的trae是疲劳、周围感觉神经病变、脱发和斑丘疹；最常见的3级或更高级别的事件是斑丘疹。18例（23.7%）患者发生严重TRAE，3例（3.9%）患者死于TRAE（呼吸衰竭、肺炎和败血症）。导致停药的最常见TRAEs，EV为周围神经病变（76例患者中有9例，11.8%），帕博利珠为肺炎（76例患者中有3例，3.9%）。

在单药治疗组中，最常见的治疗相关不良反应是周围神经病变和皮肤反应。

讨论

接受EV 联合 帕博利珠（N=76）和EV单药治疗（N=73）的患者的ORR分别为64.5%（95% CI, 52.7至 75.1）和45.2%（95% CI, 33.5至57.3）。联合治疗未达到中位DOR，单药治疗为13.2个月；分别 有65.4%和56.3%的患者对联合治疗和单药治疗获得了超过12个月的DOR。在联合治疗的患者中，最常见的3级或以上治疗相关不良事件（TRAEs）是斑疹（17.1%）、疲劳（9.2%）和中性粒细胞减少（9.2%）。在联合组中，EV TRAEs包括皮肤反应（67. 1%）和外围神经病变（60.5%）。

综上所述，EV+帕博利珠在不适合顺铂治疗的la/mUC患者中显示出高ORR和持久的反应。接受EV单一治疗的患者的反应和安全性与先前的研究一致。EV+帕博利珠的不良事件是可控的，没有观察到新的安全信号。