案例经过

在审核报告时，发现一患者IgG4居然高达40.500 g/L（参考范围0.049-1.985g/L）。IgG类免疫球蛋白包括四种亚型分别是IgG1-4，正常情况下主要以IgG1为主，IgG4只占5%左右。要知道正常人的总IgG也不过是8.6-17.4g/L，所以如此高的IgG4显然过于逆天了。这个结果会是真的吗？还是检测受到干扰引起的假性升高呢？

案例分析

导致免疫学检测出现假阳性的因素有很多，如类风湿因子、嗜异性免疫球蛋白、自身免疫球蛋白、纤维蛋白及交叉反应物质等。稀释后复查是判断有无干扰的简便方法，如果稀释后结果明显不成线性改变的话，提示有干扰存在。

将标本稀释后复测，结果换算后与第一次相差不大。难道是真的？还真有点不信！除此之外，对于异常的免疫学检测结果，还可以通过其它指标或患者病史来辅助判断结果可靠性。

对照查看患者总IgG定量和生化球蛋白结果，分别是39.9g/L和68.6g/L。IgG4居然超过了总IgG，这显然是非常不合理的。但值得注意的是，我们使用的IgG亚类和总IgG检测方法和系统是完全不同的，因此不能简单的把IgG亚类结果之和等价于总IgG。

比较正确的理解应该是把总IgG当做初筛检查，当总IgG异常时再检测IgG亚类，就可以明确是哪一种IgG出现了异常。因此IgG亚类与总IgG应该能反映相同的趋势，即同时增高或降低。但由于IgG3及IgG4含量本身就非常少，所以当它们出现轻度异常时，总IgG可能仍然是正常的。

按照这样的理解，就可以解释患者这三个结果了。也就是患者总IgG定量和生化球蛋白结果均增高，而根本原因就是IgG4出现升高，说明高IgG4可能就是患者病情的一种真实反映。

而提到IgG4升高，相信有很多人会联想到近些年备受关注的一种疾病，那就是IgG4相关性疾病（IgG4-RD）。很多实验室开展IgG4检测可能就是由于临床对诊断该病的需求。

IgG4-RD 的正式命名仅13年，是一种新认识的罕见病。20世纪后期，医学领域发现并报道该病相关临床表现，但只涉及单一浅表器官病变。1995年日本学者首次提出“自身免疫性胰腺炎”概念。2003年首次引入“IgG4相关疾病”概念。最终2010年《AUTOIMMUNITY》上，IgG4相关疾病被宣布诞生。

IgG4-RD是一种由免疫介导的慢性炎症伴纤维化疾病，可累及全身多个器官和系统。富含IgG4+浆细胞的淋巴浆细胞性浸润、显着升高的血清IgG4水平和肿块样病灶是本病最常见的临床表现。肿块样病变和持续性免疫炎症反应导致的纤维化可对受累脏器及其周围组织造成压迫和不可逆的损伤。

目前该病的诊断使用的是2011 年日本制定的 IgG4‐RD 综合诊断标准：

1. 临床检查显示1个或多个脏器特征性的弥漫性/局限性肿大或肿块形成；

2. 血清 IgG4 升高(>1350 mg/L)；

3. 组织病理学检查显示：

1) 大量淋巴细胞和浆细胞浸润，伴纤维化；

2) 组织中浸润的 IgG4 浆细胞/IgG 浆细胞比值>40%，且每高倍镜视野 IgG4+浆细胞>10个。

确 诊：1+2+3

可能诊断：1+3

可疑诊断：1+2

难道这真的是一个IgG4-RD的患者吗？带着好奇，我们查阅患者的病历资料。

潘某某，男，15岁。因发现腹部肿块3周，来我院就诊。查体发现右上腹部可触及一2×2cm包块，边界不清，质地中等，无压痛，无明显压痛，无明显反跳痛。在2022年8月有生食螃蟹史，具体不详。

血常规检查提示：白细胞计数15.1×109/L，血红蛋白134g/L，血小板计数352×109/L，中性粒细胞比值26.2%，嗜酸性粒细胞比值46.8%。ESR 78mm/h；CRP 30.27 mg/L；血管炎三项阴性；补体C3 1.34g/L，C4 0.29g/L；抗ENA抗体均阴性；粪便未见寄生虫；血液寄生虫全套：肝吸虫阴性，弓形虫阴性，旋毛虫阴性，包虫阴性，肺吸虫阳性，裂头蚴阳性，血吸虫阳性。肺部CT平扫+增强示：双肺多发实性结节及左肺上叶小空洞影，结合临床，考虑寄生虫病可能，建议结合临床及进一步检查。

临床根据患者有生食螃蟹的病史，嗜酸性粒细胞和IgE显着升，寄生虫血清学检查及影像学检查结果，拟诊为肺吸虫病，其他寄生虫感染暂不能完全排除。建议行腹部包块活检，完善寄生虫检查。但患者拒绝穿刺活检，同意服用吡喹酮进行治疗。

由于IgG4显着升高，临床完善了血尿本周氏蛋白测定，均为阴性，故可以排除淋巴细胞克隆性增殖引起的球蛋白异常。此外，患者发病年龄、症状及影像学检查都不符合IgG4-RD，因此也暂不考虑。难道寄生虫感染也会导致IgG4升高？

事实上，我们要知道血清IgG4水平升高并不是IgG4‐RD特异的生物学指标。一方面，血清或组织中IgG4水平升高和慢性炎症及感染相关，比如类风湿性关节炎、IgG4相关疾病、慢性天胞疮及各类病原体感染；另一方面，IgG4浓度升高意味着免疫耐受，比如过敏原特异性免疫治疗；但是IgG4升高也和免疫逃逸有关，比如寄生虫感染及恶性肿瘤。

Saeki等报道2例肺吸虫感染病例，患者血清IgG4水平升高(分别为2010、3740 mg/L，正常值为： 48～1050 mg/L)，肺部病变部位IgG4阳性浆细胞密集浸润，经吡喹酮治疗后血清IgG4水平分别降至756、1140 mg/L，因此作者建议肺吸虫感染应与IgG4-ＲD进行鉴别诊断。

Boctor等测定了63例感染曼氏血吸虫埃及男性患者血清IgG亚类含量，发现患者血清IgG总量比正常含量升高了2～3倍，并且IgG4浓度是对照组的20倍 ［( 8 470 ± 3 420) mg/L 比( 340 ± 160) mg/L］。

研究表明，蠕虫感染会促进机体产生Th2型免疫应答，Th2细胞分泌的细胞因子IL-4和IL-13会驱动B细胞向IgG4阳性浆细胞转换，因此导致血清IgG4升高蠕虫感染会促进Th2免疫应答，进而提高IgE和IgG4水平，包括并殖吸虫病。综上所述，本例患者IgG4升高很可能与寄生虫感染有关。但单纯的寄生虫感染是否可以导致IgG4达到40.500 g/L，还需进一步调查，毕竟这样水平实属罕见，或许合并了其它原因。

鉴于寄生虫感染可以导致特异性的IgG4升高，研究发现可以通过检测尿液样本中寄生虫特异性IgG4来辅助诊断寄生虫感染。寄生虫特异性IgG4对IgG的特异性更强，可减少非特异性反应。如采用尿酶联免疫吸附试验(ELISA)方法检测针对肺吸虫成虫的特异性IgG的灵敏度为100%。虽然检测抗原特异性IgG4抗体敏感性略低，为90%，但与IgG相比可以减少与其他吸虫的交叉反应。

案例总结

血清 IgG4升高也可见于其他很多疾病，因而并不具有疾病特异性。病毒、细菌、真菌以及寄生虫等各种病原微生物感染都可以导致IgG4阳性浆细胞浸润或血清IgG4浓度升高，出现类似IgG4-RD的相关表现。

在临床工作中，出现以下情况时临床医生需要警惕是感染性疾病：患者仅出现IgG4阳性浆细胞浸润和/或血清IgG4浓度升高而无其他IgG4-ＲD特征性表现，如受累器官的肿瘤样肿胀、 以 “席纹状”为特征的纤维化、闭塞性静脉炎等；患者存在感染性疾病的伴随症状，如发热；糖皮质激素或免疫抑制剂治疗对改善患者症状无效。

值得强调的是，糖皮质激素是IgG4-RD的首选治疗药物，但却可能掩盖或加重感染性疾病的病情。故在临床实践中，诊断IgG4-RD之前排除感染是非常有必要的，否则不恰当地应用激素或免疫抑制剂治疗可能造成严重后果。

参考文献：

[1]张文，董凌莉，朱剑，等. IgG4相关性疾病诊治中国专家共识[J].中华内科杂志，2021，60(3)：192-206.

[2]柳思华，蒋子涵，吴东.感染性疾病相关性IgG4升高[J].中华临床免疫和变态反应杂志，2018，12(6)：

646-649.

[3] Saeki S， Horio Y， Hirosako S， Ichiyasu H， Fujii K， Kohrogi H. Elevated serum IgG4 levels in two cases of paragonimiasis. Respirol Case Rep. 2015 Sep；3(3)：92-4.

[4] Boctor FN， Peter JB. IgG subclasses in human chronic schistosomiasis： over-production of schistosome-specific and non-specific IgG4. Clin Exp Immunol. 1990 Dec；82(3)：574-8.

[5] Qiu XG， Nakamura-Uchiyama F， Nawa Y， Itoh M. A tool for mass-screening of paragonimiasis： an enzyme-linked immunosorbent assay with urine samples. Trop Med Health. 2016 Jun 29；44：19.