尽管男女在多种脑疾病流行率与表现上差异显著，但对内分泌衰老影响的重视不足。研究常忽略性别差异，这一偏颇不利于发展适用各性别的治疗。近日，Claudia Barth等人重点讨论性类固醇对女性大脑的影响，揭示女性高发如抑郁症、阿尔茨海默症（AD）等疾病的风险，强调关注女性大脑终身健康的必要性。

他们的成果发表在最新一期的THE LANCET Diabetes & Endocrinology杂志上，名为 “Sex steroids and the female brain across the lifespan: insights into risk of depression and Alzheimer's disease”

女性虽占全球人口半数，但健康研究仍不足。男性身体研究主导了医学进步，忽略了性别差异。诸如抑郁症与阿尔茨海默病等疾病，女性患病率更高，疗效副作用亦多，且诊断常延误（图1）。本研究强调，考虑性别的治疗刻不容缓，尤其是对抑郁症与阿尔茨海默病等的风险理解，这对发展性别敏感的医疗保健至关重要。

图1.女性一生中的荷尔蒙波动以及抑郁症和AD的风险

1. 女性大脑中的性类固醇作用

性激素如雌激素、雄激素和孕酮，是影响人体多系统的关键调节物。它们主要在女性卵巢产生，但作用远超生殖领域，涉及免疫、骨骼、血管和大脑功能。孕酮和雌二醇作为主要的雌激素，在细胞增殖、神经突触结构与功能、以及神经保护等方面发挥作用。它们通过多种受体以及影响神经递质系统来调控神经活动。

在女性一生中，这些激素水平的变化关联着大脑结构和功能的演变（图1），并可能影响抑郁症和阿尔茨海默病的易感性。

2. 发展、成年和老年期间的性类固醇活动，以及抑郁症和阿尔茨海默病的风险

在人类发展的两个关键时期，即产期和青春期，性激素的显著变化深刻影响大脑发育。产期，性激素通过HPG轴引导大脑性别特异性发展，决定了大脑的男性化或女性化过程。例如，高睾丸激素水平促进大脑男性化，而低水平则导致女性化。青春期是神经网络重塑和生殖系统成熟的时期，激素波动不仅影响这些发展过程，也与青少年情绪和行为的变化密切相关。此外，女性在生育年龄每个月经周期中的雌激素和黄体酮波动可能导致情绪和认知功能的变化，有研究指出这与抑郁症的性别差异及认知功能障碍有关。这些周期性激素变化对大脑结构和功能，尤其是海马体的影响，表明了大脑对性激素非常敏感。

3. 荷尔蒙避孕

雌激素与黄体酮周期性波动可能致大脑结构暂时性改变，长效避孕则可能带来更深远效应。自60年代以来，全球约三亿女性选择荷尔蒙避孕。该方法通过抑制卵巢激素产生，影响海马体等脑区灰质体积，其对女性大脑健康的长短期影响仍待深入研究。青少年使用荷尔蒙避孕可能增加抑郁风险，早期使用与老年认知功能相关。尽管相关研究日益增多，但关于避孕药对大脑老化和AD影响的长期数据尚不足。

4. 产期之后

孕期雌二醇和黄体酮水平剧变，影响母亲大脑结构及功能，与同理心和依恋行为相关。研究揭示孕产后大脑某些区域体积先减少后增加，可能与记忆力变化相符。产后抑郁与性激素水平波动关联，生育历史亦可能影响大脑衰老和疾病风险。怀孕相关的神经生物学变化与大脑可塑性相互作用，对大脑健康长远影响需进一步研究。

5. 绝经期

女性45至55岁进入更年期，生殖功能逐渐衰退。绝经期平均持续4年，伴有雌激素水平波动直至停止，引发大脑结构和功能的显著变化，特别是对APOEε4基因携带者。绝经后，大脑某些认知区域的变化可能出现逆转，表现出潜在的补偿作用。雌激素下降导致的热潮、盗汗、情绪、睡眠及认知问题绝经后可能得到缓解，及时干预对维护晚年大脑健康关键。

6. 更年期激素治疗

更年期激素治疗（MHT）旨在补充性激素，缓解如热潮红、盗汗等症状，并可能减轻抑郁。尽管MHT未被批准用于治疗绝经期抑郁，其对抑郁及神经保护作用的争议持续存在。2003年的WHIMS研究指出MHT可能增加老年女性痴呆风险，但这一发现存在争议。研究结果表明，MHT可能在关键窗口期内对大脑有益，而错过此期可能带来风险。关键窗口假说和健康细胞偏见假说都强调了在神经退化前使用MHT的重要性。特定配方，如含CEE和MPA的MHT，可能与阿尔茨海默病风险增加有关。APOE ε4基因型可能是影响MHT效果的关键因素。

7. 性类固醇对衰老女性大脑作用的综合框架

女性大脑受一生中性激素波动影响，与抑郁和AD相关。性激素升高可能加剧抑郁风险，经前、产期、绝经期变化更为显著。此外，抑郁史被视为AD风险因素，可能涉及内分泌、炎症和神经损伤机制。女性抑郁风险与激素过渡期相吻合，而生殖期长者，雌激素累积暴露似乎有助降低AD风险。故激素治疗、生殖史等因素影响AD易感性。

图2.女性一生中阿尔茨海默病的风险和保护因素，与雌二醇浓度的波动同步

总结

本文探讨性激素（尤其是雌二醇）如何影响女性大脑健康及其抑郁症和阿尔茨海默病风险。生物医学研究中性别偏见明显，对女性大脑健康关联的内分泌研究不足。在性别作为研究变量的引入上努力不够，女性特有变量记录不足或缺失，性与性别的混淆增加障碍。未来，需要统一记录性别和内分泌因素的大数据，提升女性健康研究。

参考文献

Barth C, Crestol A, de Lange AG, Galea LAM. Sex steroids and the female brain across the lifespan: insights into risk of depression and Alzheimer's disease [published online ahead of print, 2023 Oct 18]. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023;S2213-8587(23)00224-3. doi:10.1016/S2213-8587(23)00224-3，https://doi.org/10.1016/s2213-8587(23)00224-3 

编译作者：Ayden（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部