背景

早期研究发现超重/肥胖与女性乳腺癌发病风险增加有关。然而，有研究发现单纯分析超重/肥胖与女性乳腺癌的关联可能并不科学，因为超重/肥胖可分为不同代谢表型。目前关于不同代谢肥胖表型与乳腺癌关联的结论并不一致。

目的

通过队列研究分析不同代谢肥胖表型与女性乳腺癌发病风险的关联。

方法

本研究为前瞻性队列研究。选取2006年度和2008年度在开滦总医院及其附属共11家医院首次参与健康体检的女性开滦职工为研究对象（n=23406），对研究对象进行问卷调查、体格检查和实验室检查。根据代谢综合征和BMI的类型将研究对象分为代谢正常体质量正常（MHNW）组（n=12739）、代谢异常体质量正常（MUNW）组（n=1060）、代谢正常超重/肥胖（MHO）组（n=6394）和代谢异常超重/肥胖（MUO）组（n=3213）。对研究对象进行随访，以首次参加体检为随访起点，以新发乳腺癌、死亡或随访时间结束（2020-12-31）为随访终点。采用多因素Cox比例风险回归模型分析四组代谢表型与乳腺癌发病风险的关联。

结果

研究对象平均随访（13.26±1.85）年，乳腺癌新发病例为353例，总人群发病密度为11.38例/万人年。MHNW组、MUNW组、MHO组、MUO组发病例数分别为154、21、113、65例，发病密度依次为9.08、15.37、13.27、15.49例/万人年，乳腺癌累积发病率分别为1.22%、2.01%、1.67%、1.93%。

多因素Cox比例风险回归模型分析结果显示，校正混杂因素后，与MHNW组相比，MHO组、MUO组乳腺癌发病风险分别增加42%、59%。按照绝经状态进行分层分析，结果显示：绝经前，与MHNW组相比，MUO组发病风险增加69%；绝经后，与MHNW组相比，MUNW组、MHO组和MUO组乳腺癌发病风险分别增加85%、50%、55%。

结论

超重/肥胖是女性发生乳腺癌的危险因素，超重/肥胖合并代谢异常者乳腺癌发病风险进一步增加；绝经后，体质量正常但代谢异常者乳腺癌发病风险也增加。

PART.01 / 讨论

1 本研究发现，无论是否合并代谢异常，超重/肥胖的女性患乳腺癌的风险均增加，但如果超重/肥胖女性合并代谢异常患乳腺癌的风险则进一步增加，与MHNW组相比，MHO组和MUO组发病风险分别增加1.42倍和1.59倍。结果提示代谢异常增加了超重/肥胖女性患乳腺癌的风险，二者间可能存在联合作用。但如果体质量正常，代谢异常并未增加乳腺癌的风险。

2 绝经是女性乳腺癌的危险因素之一，本研究发现超重/肥胖与是否绝经对乳腺癌的风险没有交互作用，但按是否绝经分层分析后发现，不同代谢超重/肥胖表型与乳腺癌的关联呈现出是否绝经依赖。在绝经前，只有MUO个体乳腺癌的发病风险增加，而在绝经后MUNW、MHO、MUO个体患乳腺癌的风险均增加，本研究结果与PARK等研究结果不一致，在该研究中绝经前人群MUO组与乳腺癌发病风险呈负相关，这可能是因为在该研究中未测量血糖、血脂，对代谢异常的定义也与本研究不同，该研究仅有一项代谢指标异常即诊断为代谢异常；此外，纳入人群的种族、地域不同可能对结果也产生了一定的影响。本研究强调绝经后女性保持正常体质量和代谢的重要意义，因为绝经后女性不仅乳腺癌风险增加，动脉粥样硬化性心血管疾病的风险也增加，因此保持体质量和代谢正常可降低包括乳腺癌在内的慢性非传染性疾病的发病风险。

3 调脂药是目前动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）一级和二级预防中常用的药物，为了除外调脂药的影响，本研究在最后的模型中调整了是否服用调脂药这一混杂因素，结果出乎意料，调整后无论是总人群，还是绝经后人群MUNW、MUO组的乳腺癌风险进一步增加。既往有病例对照研究发现，调脂药会增加乳腺癌的发病风险，COOGAN等发现，应用他汀类药物使乳腺癌的患病风险增加1.5倍，但也有研究发现应用调脂药和乳腺癌发病风险间没有关联。由于本研究是单一人群且服用他汀类调脂药的人较少，无法准确得到结论，因此需要进一步研究调脂药和乳腺癌发病风险间关联。此外，为进一步证实本研究结果的可靠性，本研究还剔除了随访1年内新发乳腺癌人群后进行敏感性分析，得到的结果与调整前一致。

4 肥胖与乳腺癌的发病机制可能如下：（1）脂肪组织中雄激素芳香化导致的雌激素水平升高可能会促进乳腺组织中的细胞增殖。（2）乳腺癌细胞中胰岛素浓度升高可能发挥促有丝分裂和抗凋亡作用，并刺激细胞周期进程。长时间的高胰岛素血症可能会导致游离或生物活性胰岛素样生长因子1水平的增加，这也激活了有利于肿瘤发展的信号通路。（3）炎症细胞因子，包括肿瘤坏死因子α、白介素6和前列腺素E2等干扰PI3K-AKT-mTOR通路中的细胞信号转导，该通路调节细胞周期进程、凋亡和蛋白质合成，因此可能促进细胞增殖和细胞周期进程导致乳腺癌的发生。

PART.02 / 研究局限及小结

研究局限性：首先，本研究队列没有女性生育相关因素；其次，此队列样本量较小，乳腺癌病例相对不足；最后，本研究人群主要为中国北方人群，未来需要收集多地区样本资料进行研究。

综上所述，本研究结果表明，超重/肥胖增加了女性乳腺癌发病风险，超重/肥胖合并代谢异常的女性乳腺癌发病风险更高，证明超重/肥胖对乳腺癌的不利影响会被代谢健康抵消一部分，而绝经后体质量正常但代谢异常的女性乳腺癌发病风险也增加。因此，不仅要关注超重/肥胖而且还应关注代谢异常对女性乳腺癌发病风险产生的不利影响。

本文来源：

周静,贾建国,林艺鑫,等. 不同代谢肥胖表型与女性乳腺癌发病风险关联：一项前瞻性队列研究[J]. 中国全科医学, 2024, 27(02): 150-155.