结直肠癌是全球第三种最常见诊断的癌症，也是全球癌症相关死亡率的第二大原因。2020年，约有93万名患者被诊断出患有结直肠癌，导致935000人死亡。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）彻底改变了许多类型癌症的治疗，但其益处仅限于微卫星不稳定高（MSI-H）或不匹配修复不足（dMMR）结直肠癌患者，约占晚期结直肠癌患者的5%。对于大多数微卫星稳定（MSS）或不匹配修复不匹配修复（pMMR）结直肠癌患者，ICIs单独或与其他药物联合使用都无效。

最近的发现表明，晚期结直肠癌与肝脏转移性疾病可能对ICI治疗有抗药性。例如，Fakih等人显示，在晚期结直肠癌单臂2期二期研究中，无肝转移（LM）患者的总体反应率为21.7%，而LM患者的总体反应率为0%。2023年12月5日发表在JAMA Network Open的研究，旨在调查LM的存在是否是晚期结直肠癌中对ICI的治疗耐药性的指标。

在这项对加拿大癌症试验组CO26（CCTG CO.26）随机临床试验的二次分析中，在2016年8月10日至2017年6月15日期间，治疗难治性结直肠癌患者以2:1的方式随机使用杜瓦单抗加三甲米单抗或最佳支持护理。主要终点是总生存（OS），功率为80%，双面α = 0.10。随访中位数为15.2（0.2-22.0）个月。在2022年2月11日至14日进行的这次事后分析中，根据LM和研究治疗的存在与否定义了子组。

研究结果显示，危害比率（HR）和90%CI是根据分层的Cox比例危害回归模型计算的。使用循环肿瘤DNA分析确定了研究入口时的血浆肿瘤突变负担。该研究的主要终点是OS，定义为从随机化到因任何原因死亡的时间；次要终点包括无进展生存率（PFS）和疾病控制率（DCR）。

图1：治疗组的生存和肝转移的存在

180名登记的患者（中位年龄，65[IQR，36-87]岁；121[67.2%]男性；19[10.6%]亚洲人，151[83.9%]白人和10[5.6%]其他种族或民族）中，LM出现在127人（70.6%）。对于LM患者，男性患者的比例更高（127名[74.0%]中的94名，53名[50.9%]中的27名；P = 0.005)，从最初的癌症诊断到进入研究的时间较短（中位数，40[范围，8-153]对56[范围，14-181]个月；P = 0.001]）。

LM患者的血浆肿瘤突变负担明显更高。没有LM的患者使用杜伐鲁单抗加特雷梅利单抗显著改善了PFS（HR，0.54 [90%CI，0.35-0.96]；P = 0.08；P = 0.02相互作用）。在没有使用杜伐鲁单抗加特雷米单抗治疗的LM的患者中，疾病控制率为49%（90%CI，36%-62%），而LM患者为14%（90%CI，6%-38%）（赔率，5.70[90%CI，1.46-22.25]；P = 0.003）。在多变量分析中，与LM患者相比，没有LM的患者显著改善了OS和PFS。

综上所述，在CCTG CO.26试验的二次分析中，LM与晚期结直肠癌患者的生存结果更差有关。在设计和解释评估ICI治疗的未来临床研究时，应考虑肝转移。

原始出处

Chen EX, Loree JM, Titmuss E, et al. Liver Metastases and Immune Checkpoint Inhibitor Efficacy in Patients With Refractory Metastatic Colorectal Cancer: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2023;6(12):e2346094. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.46094