尽管2021年世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类进行了重大定义更新，旨在将其同质化为生物学上更统一的肿瘤类型，“胶质母细胞瘤”（以下简称胶质母细胞瘤）仍然是一种临床、组织学、遗传和表观遗传异质疾病。具体来说，胶质母细胞瘤现在被认为是一种成人型弥漫性胶质瘤，在绝大多数情况下发生在25岁以上的成年人身上。

然而，“弥漫性儿科型高级胶质瘤”和成人型胶质母细胞瘤之间的特定年龄界限尚未确定，对于生命二到四十年中发生的高级胶质瘤可能存在可变的患者特异性灰色地带。胶质母细胞瘤现在也被明确定义为IDH型和组织型弥漫性星形细胞胶质性胶质瘤，消除了所有IDH突变星形细胞瘤，无论其世卫组织等级和组织学特征在形态上类似于胶质母细胞瘤，并消除了H3 K27改变的弥漫性中线胶质瘤和H3 G34突变弥漫性半球胶质瘤。

此外，胶质母细胞瘤现在只被认为是一种原发性新发性肿瘤，由各种低级胶质瘤实体的恶性转化引起的“继发性胶质母细胞瘤”的概念已被消除。最后，分子剖析显示，许多起源于丘脑和腹下中线结构（如小脑、脑干和脊髓）的肿瘤，以前在组织学上被诊断为胶质母细胞瘤代表了其他世卫组织分类认可的肿瘤实体，如具有多面特征（HGAP）或H3 K27改变的弥漫性弥漫性中线胶质瘤。

虽然胶质母细胞瘤分类和定义的这些更新确实导致了一组生物学上更均匀的肿瘤，但它仍然是一种临床和分子多样化的疾病，尽管一些患者经历了快速的疾病进展，另一些患者经历了5年以上的长期生存，尽管使用最大安全切除、外束辐射和烷基化剂替莫唑胺辅助化疗进行了相同的治疗。因此，需要新的预测生物标志物来识别那些最有可能对正在进行的临床试验中开发和测试的特定治疗方案做出反应的患者。

在过去的二十年里，免疫检查点封锁作为一种治疗策略出现，激活免疫细胞，更好地识别癌细胞是抗原外星，从而促进免疫系统的清除它们。程序化细胞死亡蛋白1（PD-1，也称为CD279）是免疫细胞上的跨膜受体，由其在抗原呈现细胞表面的配体PD-L1（也称为CD274）激活，该配体在受体结合时具有抑制免疫细胞活动的功能。

一些癌症表达高水平的PD-L1作为抑制免疫系统识别和清除的机制。结合和抑制PD-1受体或PD-L1配体的人性化单克隆抗体在治疗特定癌症类型方面表现出显著疗效。其中几种药物，包括彭布罗利珠单抗、尼沃鲁单抗等，现已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于治疗晚期或难治性癌症患者。

患者对免疫检查点封锁反应的一个重要生物标志物是高体细胞肿瘤突变负担（TMB），这是衡量整个癌症编码外显子体（肿瘤特异性）非同义突变数量的定量指标。因此，具有高体细胞TMB的肿瘤细胞表面的新抗原数量增加，这有助于肿瘤细胞被识别为抗原外来物并被免疫系统清除。

多项前瞻性临床试验表明，高TMB的癌症是那些在免疫检查点阻断剂治疗期间最常具有成功免疫清除和延长患者生存期的癌症。不幸的是，大多数胶质母细胞瘤和其他胶质瘤亚型患者的体细胞突变数量很少（TMB值低），并且没有表现出对免疫检查点封锁的持续反应。然而，最近的研究已经确定，有一小部分高TMB的胶质瘤，据报道，“过度突变”胶质瘤的个体患者对免疫检查点封锁表现出异常反应。

癌症中高体细胞TMB的两个主要来源是修复不足和不匹配的DNA聚合酶校对缺乏症，它们统称为复制修复缺乏症。由MSH2、MSH6、MLH1和PMS2亚基组成的不匹配修复蛋白复合物的破坏是遗传不稳定的主要原因之一，遗传不稳定是很大一部分特定癌症类型的基础，特别是结直肠癌和子宫内膜癌。

激活这些典型不匹配修复（MMR）基因之一的有害突变导致不匹配修复缺陷，导致癌症基因组的“过度突变”，其特征突变特征以C > T:G > A过渡、C > A:G > T转换以及单核苷酸和多核苷酸重复序列上的小（少于3个碱基对）插入和缺失为主。MMR基因中的有害突变可以是起源于体细胞（肿瘤获得的），也可以在种系中传播，并在体质上存在于身体的所有细胞中。

杂合状态的两个等位基因之一上的这种体质突变是林奇综合征（也称为遗传性非多胞体结直肠癌[HNPCC]）的原因，这是一种常染色体显性肿瘤易感性综合征，其结直肠癌、子宫内膜和上尿道癌、皮脂质肿瘤以及偶尔恶性神经胶质瘤的发生率增加。

据报道，林奇综合征中出现的恶性胶质瘤包括IDH型胶质母细胞瘤和IDH突变星形细胞瘤，尽管这些综合征胶质瘤的确切性质尚未完全确定。顺合或复合杂合生殖系突变导致MMR基因双等位体体失活，导致体质不匹配修复缺陷（CMMRD），一种常染色体隐性肿瘤易感性综合征，其特征是咖啡馆-au-laitmacules和儿童时期扩散性高级胶质瘤、T细胞淋巴瘤和结直肠癌。

除了MMR基因中的双等位基因生殖系突变导致不匹配修复缺陷外，这些在CMRD环境中出现的儿童肿瘤通常在DNA聚合酶epsilon（POLE）或δ（POLD1）的校对域中获得突变。众所周知，POLE和POLD1中的这些校对域突变与不匹配修复缺陷协同作用，导致大量替代突变的快速爆发，导致癌症基因组的“超突变”，其特征突变特征以C>A:G>T转化为主，特别是在两侧有胸腺碱基的胞嘧嘧啶（TCT核苷酸序列）。

CMMRD环境中产生的超超突变弥漫性儿科高级高级胶质瘤具有明显的低甲基化表基因组，MAP激酶信号通路的频繁突变激活，并经常表现出对免疫检查点封锁的显著反应，这导致受影响儿童的肿瘤清除和长期存活。在POLE中具有类似校对域错误突变、超突变和免疫检查点封锁反应的成年患者中也报告了罕见的IDH-野型胶质母细胞瘤病例，尽管其精确频率仍然不确定。

2023年12月11日发表在ACTA NEUROPATHOLOGICA的文章，对一大群未接受初级治疗的成人IDH-野生型胶质母细胞瘤进行了前瞻性基因组分析。这使研究人员能够识别并进一步深入研究由典型不匹配修复基因双类失活而定义的体细胞超突变和DNA复制修复缺陷（RRD）的独特子群，该子集具有伴随的POLE校对域突变和超超突变。

本结果提供了证据，根据其独特的肿瘤发生机制、潜在的遗传驱动因素、表观基因组概况和细胞组成，应将“De novo复制修复缺陷胶原体瘤，IDH-野生型”视为成人人群中IDH-野生型胶质母细胞瘤的新独特亚型。本队列中的发现以及之前的病例报告表明，免疫检查点封锁的前瞻性识别和治疗可能会提高受影响患者的生存率。

通过对成人459个连续初级治疗未接受的IDH-野生型胶质母细胞瘤的前瞻性基因组分析，研究人员确定了一个独特的亚群（2%，9/459），定义为由于典型不匹配修复基因双烯丙烯酸失活导致的体细胞突变和DNA复制修复缺陷。

研究结果显示，不匹配修复基因的有害突变通常存在于杂合状态的种系中，其余等位基因的体细胞失活，这与潜在的林奇综合征引起的胶质母细胞瘤一致。肿瘤的一个子集伴随着DNA聚合酶OLE的校对域突变，并由此产生的“超超突变”。诊断时的中位年龄为50岁（范围27-78），而其他450名常规胶质母细胞瘤患者的平均年龄为63岁（p < 0.01）。

所有肿瘤都具有胶质母细胞瘤巨细胞变异的组织学特征。他们缺乏EGFR扩增，缺乏7号染色体的联合三体和10号染色体的单体，并且很少出现TERT启动子突变或CDKN2A纯合子缺失，这是传统IDH-野生型胶质母细胞瘤的标志。相反，他们在TP53、NF1、PTEN、ATRX和SETD2中经常出现失活突变，并在PDGFRA中反复出现激活突变。

De novo复制修复缺陷胶质母细胞瘤，IDH-野生型”的成像和组织病理学特征

DNA甲基化分析显示，它们与已知的参考成人胶质母细胞瘤甲基化类别不一致，而是具有独特的全球低甲基化表观基因组，主要被归类为“弥漫性儿科型高级胶质瘤，RTK1亚型，亚类A”。五名患者接受了免疫检查点封锁治疗，其中四人存活了3年以上。总生存期中位数为36.8个月，而其他450名患者为15.5个月（p < 0.001）。

综上所述，研究人员的多平台分子分析提供了进一步的实质性证据，即“De novo复制修复缺陷胶质母细胞瘤，IDH-野生型”应被视为成人人群中IDH野生型胶质母细胞瘤的独特亚型。与传统胶母细胞瘤相比，这些肿瘤通常发生在更年轻的时候，大多缺乏传统胶母细胞瘤的分子特征，包括EGFR扩增、7三体加10单体、TERT启动子突变和CDKN2A/B纯合子缺失。相反，它们受到遗传不稳定的驱动，在TP53、NF1、PTEN、ATRX和SETD2中经常出现失活突变，在PDGFRA中反复激活突变，缺乏局灶性扩增和深度缺失。

它们具有独特的低甲基化表基因组，与弥漫性儿科型高级神经胶质瘤的新亚类最相似。连同之前一些关于POLE突变和不匹配修复缺陷IDH野生型胶质母细胞瘤的病例报告，具有良好的临床过程和对免疫检查点封锁的反应，我们的患者队列进一步表明，新RD胶质母细胞瘤总体上可能比传统胶质母细胞瘤的临床效果更好，并可能受益于免疫检查点封锁。需要进一步的研究来调查这些肿瘤的自然史，并更决定性地确定其中许多患者所经历的长期生存是由于其潜在的生物学差异，还是特别归因于一些患者接受治疗的免疫检查点封锁。

由于获得性不匹配修复缺陷可能是对替莫唑胺烷基化效应的治疗耐药机制的基础，新ORD胶质母细胞瘤患者是否从替莫唑胺中获得临床益处仍然不确定，具有其他作用机制的化疗药物（即洛莫司汀[CCNU]）在该患者群体中的潜在疗效仍有待探索。尽管如此，本结论是，“De novo复制修复缺陷胶质母细胞瘤，IDH-野生型”代表了成年人群中一种生物上独特的亚型，将受益于前瞻性识别和独特的治疗，可能包括免疫检查点封锁。

原始出处

Hadad, S., Gupta, R., Oberheim Bush, N.A. et al. “De novo replication repair deficient glioblastoma, IDH-wildtype” is a distinct glioblastoma subtype in adults that may benefit from immune checkpoint blockade. Acta Neuropathol 147, 3 (2024). https://doi.org/10.1007/s00401-023-02654-1