据世界卫生组织下属国际癌症研究机构（IARC）发布的数据显示，2020年中国三大消化道癌症——肝癌、食管癌和胃癌的发病总人数为121万例，死亡107万例，分别占全球新发和死亡人数的46%和50%。同时，中国结直肠癌的发病人数和死亡人数也在增加，2020年新发病例近56万，死亡近29万，分别占全球新发和死亡人数的28%和31%。这些癌症的发展给人们生活带来了深重负担。

今年来，临床中关于这些癌症的研究不断，也给患者带来了新的治疗希望。《医学新视点》梳理了2024年1月~5月全球权威期刊发表的121篇胃癌、食管癌、肝癌和结直肠癌领域研究，并和大家分享其中IF≥60的4篇研究内容。

治疗晚期胃癌，患者客观缓解率达52.1%！

免疫检查点抑制剂（包括靶向程序性细胞死亡1[PD-1]和程序性细胞死亡配体1[PD-L1]免疫检查点通路的单抗）可用于人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌的一线治疗。然而，免疫检查点抑制剂通常对PD-L1高表达的患者较为有效，PD-L1低表达的患者通常治疗选择及效果有限。化疗仍是这些患者的较佳治疗选择，不过其总生存期通常不到1年。对于PD-L1低表达、HER2阴性的G/GEJ腺癌患者来说，探索新的治疗方案仍是当务之急。

卡度尼利单抗注射液（下文简称卡度尼利）是一种靶向PD-1/CTLA-4的双特异性抗体，可抑制PD-1和CTLA-4。发表于Nature Medicine的一项研究结果显示，卡度尼利+化疗一线治疗在HER2阴性、不可切除的晚期或转移性G/GEJ腺癌（无论PD-L1表达如何）患者中具有良好的临床活性和可控安全性：研究者在1b期剂量递增期间没有观察到剂量限制性毒性；2期推荐剂量确定为6 mg/kg每2周一次；接受卡度尼利+化疗治疗的患者的客观缓解率为52.1%（95% CI，41.6%~62.5%），其中完全缓解率为4.3%，部分缓解率为47.9%。北京大学肿瘤医院沈琳教授、李子禹教授和季加孚教授为该研究共同通讯作者。

治疗晚期食管鳞状细胞癌，患者客观缓解率达60.1%！

食管鳞状细胞癌（ESCC）是食管癌较为常见的亚型。目前全身化疗仍然是治疗不可切除或转移性ESCC的主要方法，然而，其总体结局仍然很差，中位总生存期（OS）＜1年。目前临床上亟需探索该疾病领域的新的治疗策略。

舒格利单抗是一种全长、全人源抗PD-L1单克隆抗体，发表于Nature Medicine的一项研究，旨在评估舒格利单抗联合化疗（5-氟尿嘧啶+顺铂）与单独化疗作为既往未接受全身治疗的不可切除、局部晚期、复发或转移性ESCC患者一线治疗的疗效和安全性。上海同济大学附属东方医院李进教授和安徽医科大学第二附属医院陈振东教授为该研究共同通讯作者。研究结果显示，中位随访15.2个月，经盲法独立中心审评评估，与安慰剂+化疗相比，舒格利单抗+化疗治疗可显著延长患者的无进展生存期（PFS）、OS和客观缓解率（ORR）。

• 两组中位PFS分别为：6.2个月和5.4个月（风险比0.67[95% CI，0.54~0.82]，P=0.0002）；

• 两组中位OS分别为：15.3个月和11.5个月（风险比0.70[95% CI，0.55~0.90]，P=0.0076）；

• 两组ORR分别为：60.1%和45.2%。

治疗不可切除肝细胞癌，患者总生存率达80.5%！

目前，不可切除肝细胞癌（uHCC）患者仍缺乏能极大程度改善临床结局、并具有良好耐受性的更多一线治疗选择。瑞戈非尼是一种具有抗血管生成活性的多激酶抑制剂（MKI），可抑制多种靶点。该疗法用于uHCC具有抗肿瘤活性，且具有潜在的免疫调节作用。这提示：瑞戈非尼与免疫检查点抑制剂联合使用可能对uHCC患者具有临床意义的益处。

发表于Nature Medicine的一项研究，旨在评估瑞戈非尼+纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）一线治疗uHCC的疗效和安全性。该研究达到了主要终点：根据实体瘤疗效评估标准（RECIST）1.1版评估的客观缓解率为31.0%，其中1例（2.4%）患者完全缓解，12例（28.6%）患者部分缓解。此外，中位PFS为7.38个月（95% CI，4.12个月~13.0个月），1年无进展生存率为37.8%。1年总生存率为80.5%（95% CI，63.0%~90.3%），中位OS未达到。中位缓解持续时间为10.3个月（95% CI，8.2个月~13.9个月）。

治疗“冷肿瘤”，患者无进展生存率高达64%！

尽管化疗和靶向治疗取得了进展，但大多数不可切除局部晚期或转移性结直肠癌（CRC）患者的预后仍然很差。免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体），已在具有特定遗传特征（如高度微卫星不稳定型/错配修复缺陷型或DNA聚合酶ε/δ1[POLE/POLD1]突变）的CRC患者中有显著疗效。然而，大多数具有微卫星稳定/熟练错配修复（MSS/pMMR）表型的患者（＞90%的晚期CRC病例）对免疫检查点抑制剂单药治疗反应不佳。MSS/pMMR CRC是一种在免疫反应上表现抑制型的肿瘤类型，被称为“冷”肿瘤。染色质的表观遗传修饰（包括组蛋白乙酰化）和肿瘤血管生成，在创建免疫抑制肿瘤微环境中起着关键作用。 

发表于Nature Medicine的一项研究结果显示，在不可切除化疗难治性局部晚期或转移性MSS/pMMR晚期CRC患者中，抗PD-1单抗信迪利单抗、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）西达本胺和抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体贝伐珠单抗的联合治疗，可能是MSS/pMMR晚期CRC患者的一种有前景的治疗方案。该研究达到了主要终点：整个研究人群18周时无进展生存率为43.8%（21/48；80% CI，33.9%~54.0%）；三联组（信迪利单抗、西达本胺和贝伐珠单抗）对比双联组（信迪利单抗和西达本胺）的18周无进展生存率显著更高（64.0% vs. 21.7%，P=0.003）。中山大学肿瘤防治中心王峰教授和徐瑞华教授为该研究通讯作者。

参考资料

[1] Gao X, et al., (2024). Cadonilimab with chemotherapy in HER2-negative gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the phase 1b/2 COMPASSION-04 trial. Nat Med, doi: 10.1038/s41591-024-03007-5.

[2] Li J, et al., (2024). First-line sugemalimab with chemotherapy for advanced esophageal squamous cell carcinoma: a randomized phase 3 study. Nat Med, doi: 10.1038/s41591-024-02797-y. 

[3] Kim HD, et al., (2024). Regorafenib plus nivolumab in unresectable hepatocellular carcinoma: the phase 2 RENOBATE trial. Nat Med, doi: 10.1038/s41591-024-02824-y. 

[4] Wang F, et al., (2024). Combined anti-PD-1, HDAC inhibitor and anti-VEGF for MSS/pMMR colorectal cancer: a randomized phase 2 trial. Nat Med, doi: 10.1038/s41591-024-02813-1.