Ph+ ALL CAR-T后TKI维持

CAR-T细胞治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)可产生高缓解率，虽然具有4-1BB共刺激结构域或低亲和力的产品可诱导持久缓解，但若没有序贯异体造血细胞移植(alloHCT) 巩固，其他产品的缓解持久性多数有限。然而事实上，许多接受CAR-T细胞移植的ALL患者由于先前移植失败、合并症或缺乏供者而不适合进行alloHCT。

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)改善了费城染色体阳性(Ph+) ALL的预后，已被用作alloHCT的维持治疗。希望之城(City of Hope)医疗中心一直推荐不适合alloHCT的Ph+ ALL患者在CAR-T后维持TKI，并在近日于《British Journal of Haematology》报道了该方案治疗的7例患者。

研究结果

作者回顾性分析了接受CAR-T后因为不适合alloHCT而接受TKI维持治疗的成人复发/难治性Ph+ ALL患者共7例，不考虑CAR-T结构或TKI类型。虽然作者机构没有一致指南来指导CAR-T后的维持治疗，但一旦患者摆脱血液制品输血依赖，则通常会开始TKI维持治疗，并无限期持续。

表1为7例患者的基线特征。中位年龄为39岁(范围29-64岁)，其中4例在至少一次alloHCT后复发。6例患者接受brexucabtagene autoleucel (brexu-cel)治疗，1例患者接受研究性产品。4例患者接受asciminib作为CAR-T后的初始TKI，2例接受ponatinib、1例接受伊马替尼。

患者结局见表1。患者在CAR-T后中位90天(范围43-146天)开始TKI维持治疗。中位随访时间为537天(153-1107天)。6例患者在完全分子缓解(CMR)时开始TKI维持，但7号患者在二代测序(NGS) MRD阳性后开始TKI维持，该患者随后复发并死于ALL。5号患者在完全缓解(CR)时开始TKI维持，但BCR::ABL1 >1%，并在asciminib后转化为MMR。中位随访20个月(范围5-36)后，1-6号患者仍存活，CR且至少为MMR(5例CMR，1例MMR)。每例患者的缓解期和生存期见表1。患者2和5在清淋时有中枢神经系统(CNS)白血病的证据，并且在CAR-T后均达到并维持CNS-1（患者2在TKI治疗之外还每3个月接受维持性鞘内化疗）。

患者1在服用ponatinib (10mg/天)和预防性低剂量阿司匹林期间发生3级外周动脉疾病，963天后停用ponatinib；随后开始服用asciminib，未出现任何主要毒性。患者3出现3级中性粒细胞减少症，但在临时生长因子支持下恢复，无需中断或停止asciminib。患者2和3发生低丙种球蛋白血症(<400mg/dL)；患者3在CAR-T后468天流式发现持续性B细胞异型增生。未观察到其他TKI维持治疗导致的≥3级不良事件。

总结

总之，该报告支持Ph+ALL中CAR-T后TKI维持治疗的概念。不适合接受巩固性异基因HCT的患者在TKI维持下结局良好，没有MRD证据且毒性可控（只有一例患者需要转换TKI），但其有效性和安全性还需要在更大规模的前瞻性试验中得到证实。此外，该研究还可启发使用其他靶向治疗作为BCR::ABL1之外的其他分子学改变ALL的CAR-T后维持治疗，例如KMT2A重排使用menin抑制剂.

参考文献

Othman T, et al. Tyrosine kinase inhibitor maintenance following chimeric antigen receptor T-cell therapy in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia.Br J Haematol . 2024 May 29. doi: 10.1111/bjh.19551.