血管功能障碍越来越被认为是阿尔茨海默病发病机制的一个重要因素。血管内皮生长因子（VEGF）通路的改变被认为是潜在的机制。然而，在这一关键的早期阶段，VEGF蛋白对临床前阿尔茨海默病的具体影响及其与其他阿尔茨海默病和血管病变的关系仍有待阐明。

来自麻省总院神经科的学者从哈佛大脑老化研究（Harvard Aging Brain Study）中选取了 317 名老年人作为研究对象，这些人的认知能力在基线时没有受损，对他们进行了长达 12 年的纵向追踪。使用高灵敏度免疫测定法测定了空腹血浆中的基线血管内皮生长因子家族蛋白水平（VEGFA、VEGFC、VEGFD、PGF 和 FLT1）。利用线性混合效应模型，研究了基线血浆 VEGF 蛋白和淀粉样蛋白 PET 负担（匹兹堡化合物-B）对纵向认知（临床前阿尔茨海默氏症认知综合征-5）的交互影响。我们进一步研究了对认知的影响是否由早期新皮质 tau 累积（下颞皮质的PET 负荷）或海马萎缩介导。最后，我们研究了调整基线心血管风险评分或白质高密度体积的影响。

结果显示，基线血浆VEGFA和PGF均与淀粉样蛋白负荷对预期认知能力下降有显著的交互作用。具体来说，低 VEGFA 和高 PGF 与淀粉样蛋白含量升高（即阿尔茨海默氏症连续体）的患者认知能力下降程度加剧有关。同样，在淀粉样蛋白升高的人群中，低VEGFA和高PGF与tau的纵向累积加速有关。调节性中介分析证实，tau累积加速完全调节了低VEGFA的影响，部分（31%）调节了高PGF对淀粉样蛋白相关认知能力下降速度的影响。在对心血管风险评分或白质高密度体积进行调整后，VEGFA和PGF对tau和认知能力的影响仍然显著。VEGFA和PGF与海马纵向萎缩的关系一致，但不显著。

总之，低 VEGFA 和高 PGF 会加速临床前阿尔茨海默病的早期新皮质 tau 病变和认知能力下降。此外，本研究结果还强调了这些微创血浆生物标志物在临床前人群中告知阿尔茨海默病进展风险的潜力。重要的是，VEGFA 和 PGF 似乎能捕捉到血管风险和脑血管损伤的不同影响。这凸显了它们作为新的治疗靶点的潜力，与抗淀粉样蛋白和传统的降低血管风险疗法相结合，可减缓临床前阿尔茨海默病的发展轨迹，延缓或防止认知功能衰退的发生。

参考文献：

Plasma VEGFA and PGF impact longitudinal tau and cognition in preclinical Alzheimer’s disease. https://doi.org/10.1093/brain/awae034