黑色素瘤是一种常见的皮肤癌，其侵袭性和死亡率都很高，对于早期黑色素瘤，手术切除是主要的治疗手段，但对于局部晚期（III期）黑色素瘤，即使手术切除，复发和转移的风险仍然很高，BRAF基因突变是黑色素瘤中常见的基因突变，大约有50%的黑色素瘤患者存在BRAF基因突变，针对BRAF基因突变的靶向治疗药物，如达拉非尼和曲美替尼，已经被证明可以有效治疗BRAF突变的黑色素瘤，辅助治疗是指在手术切除肿瘤后，为了预防复发和转移而进行的治疗，对于BRAF突变的III期黑色素瘤患者，辅助治疗可以显著提高无复发生存期和远处转移无病生存期，COMBI-AD试验是一项针对BRAF突变的III期黑色素瘤患者进行的随机对照试验，旨在评估达拉非尼联合曲美替尼作为辅助治疗的疗效和安全性。

方法

COMBI-AD 试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，旨在评估达拉非尼联合曲美替尼作为BRAF突变的III期黑色素瘤患者辅助治疗的疗效和安全性，纳入患者年龄在18岁以上，经组织学确诊为BRAF V600突变的III期黑色素瘤，接受过手术切除，并具有明确的临床随访计划，患者以1:1的比例随机分配到达拉非尼联合曲美替尼治疗组或安慰剂组，达拉非尼联合曲美替尼治疗组接受达拉非尼（150 mg，每日两次）和曲美替尼（2 mg，每日一次）治疗12个月，或直到疾病复发、出现不可接受的毒性反应、撤回知情同意书或死，安慰剂组接受匹配的安慰剂治疗。主要终点为无复发生存期（RFS），次要终点为总生存期（OS），远处转移无病生存期（DMFS），安全性。

研究结果

无复发生存期（RFS）：达拉非尼联合曲美替尼组的RFS优于安慰剂组（复发或死亡HR为0.52；95% CI 为 0.43 至 0.63）。总生存期（OS）：中位随访时间为8.33年（达拉非尼联合曲美替尼组）和6.87年（安慰剂组），研究结果显示达拉非尼联合曲美替尼组的总生存期优于安慰剂组，但差异没有统计学意义（死亡风险比[HR]为0.80；95%置信区间 [CI] 为0.62 至 1.01；P值为0.06）。远处转移无病生存期（DMFS）：达拉非尼联合曲美替尼组的DMFS优于安慰剂组（远处转移或死亡 HR 为 0.56；95% CI 为 0.44 至 0.71）。

安全性分析

两组患者均报告了不良反应，但大多数为轻度至中度，最常见的治疗相关不良反应包括皮疹、发热、疲劳、恶心和呕吐，达拉非尼联合曲美替尼组报告的严重不良反应发生率高于安慰剂组（41% vs. 13%），但大多数为已知的不良反应，且可通过调整剂量或对症治疗得到控制，未发现新的安全性信号，COMBI-AD 试验的安全性分析结果表明，达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗的安全性良好，可以作为BRAF突变的III期黑色素瘤患者的有效辅助治疗方案。

结论

达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗可以显著提高BRAF突变的III期黑色素瘤患者的无复发生存期和远处转移无病生存期，降低复发和转移的风险，虽然总生存期获益没有达到统计学意义，但联合治疗组的死亡风险比安慰剂组低20%，并且在BRAF V600E突变的患者中，死亡风险降低了25%，达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗的安全性良好，未发现新的安全性信号，达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗的疗效与免疫检查点抑制剂相似，但安全性更好，且没有长期的安全性担忧，COMBI-AD 试验的结果为BRAF突变的III期黑色素瘤患者的辅助治疗提供了重要的参考，有助于临床医生制定个体化的治疗方案。

原始出处

Long GV, et al. 2024. Final Results for Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma. New England Journal of Medicine.