肠-肝轴是指肠道与肝脏之间的复杂相互作用，其对全身代谢和免疫功能具有重要影响。近年来，细胞外囊泡作为细胞间通讯的重要载体，逐渐引起了科学界的广泛关注。然而，食物源细胞外囊泡在疾病治疗中的作用及具体机制尚不明确。近日，新加坡国立大学王炯伟教授和山东第一医科大学仝令君副研究员在细胞外囊泡领域顶级期刊Journal of Extracellular Vesicles上发表题为“Gut-liver axis: Potential mechanisms of action of food-derived extracellular vesicles”的文章，博士生张思桐为论文的第一作者。该文章通过系统分析当前食物源细胞外囊泡在生物医学当中的研究，提出了肠-肝轴可能是口服食物源细胞外囊泡在肠道疾病和一些代谢疾病中的潜在作用机制。

食物来源的细胞外囊泡（FEVs）是一类从母乳、植物和益生菌等膳食中获得的纳米级膜囊泡。与其他类型的细胞外囊泡不同，FEVs 具有耐受胃肠道降解并完整到达肠道的独特能力。这一特性使得 FEVs成为一种极具前景的益生元，用于治疗多种肠道疾病，尤其是炎症性肠病（IBD）。FEVs能够通过保护肠道黏膜、调节免疫反应和维持肠道微生态平衡，发挥其治疗作用。不仅如此，最近的研究发现，FEVs在非胃肠道疾病中的治疗效果也令人瞩目。例如，FEVs 在某些代谢性疾病、自身免疫性疾病和神经系统疾病中的潜在治疗作用已开始引起科学界的关注。其中，FEVs通过肠-肝轴作用于肝脏疾病的效果尤为明显。

不同研究显示口服 FEVs后再小鼠体内的分布

然而，尽管这些初步结果令人兴奋，其具体的作用机制仍不完全清楚。一些研究推测，口服 FEVs可以进入血液，到达远端器官，在其中发挥治疗作用。然而，新出现的证据表明，到达胃肠道以外器官的 FEVs 数量很少，可能不足以解释对涉及肝脏等远端器官的疾病所取得的显著治疗效果。为此，本文剖析了肠道微环境和代谢疾病进展的关系，并从两个角度总结了多个文章中报导的食物源细胞外囊泡对肠道微环境的影响：屏障完整性和微生物群的组成。通过对肠道微环境的影响，FEVs能够在肠道局部发挥作用，从而调节肠道健康。此外，FEVs对肠道微环境的调节能显著改善肠道屏障损伤和菌群失调，介导进入血液的内毒素和其它代谢物含量从而影响远端器官。为此，FEVs能够通过肠-肝轴远程调节肝脏代谢活动和免疫反应，对肝脏产生治疗作用。同样，通过 FEVs 输送到胃肠道系统的药物可能通过肠-肝轴起作用。此外，由于肝脏是主要的代谢枢纽，肠道微环境可能与其它代谢疾病有关。事实上，许多患有非酒精性脂肪肝、肥胖、糖尿病和心血管疾病的患者都伴随着肠道屏障损伤和菌群失调。

FEVs在肠-肝轴中的潜在作用机制

本文中，我们概述了 FEVs 的最新进展，并讨论了它们作为治疗剂和药物输送系统的生物医学应用，强调了肠-肝轴在 FEVs 治疗肠道疾病和相关代谢疾病的作用机制。

此外，作者也提出，为促进FEVs的转化，未来仍需进一步解决以下几个方面的问题：

·FEVs在胃肠道降解环境中是否比其他来源于哺乳动物细胞的细胞外囊泡更稳定？

·在稳定性方面，FEVs 在分子水平上相较于其他细胞来源的 EVs 和合成纳米颗粒具有哪些独特的优势？FEVs的膜结构成分、表面电荷、大小或蛋白质冠是否有助于 FEVs 的优越稳定性？

·FEVs在口服给药后的生物分布由什么决定？为什么即使是相同的 FEVs，也会出现生物分布不一致的结果？

·FEVs中的活性成分是什么？它们的治疗效果是否有共同的作用机制？更深入的多组学联合分析可能会有所帮助。

·FEVs是否会产生任何不良影响，如果会，在哪些条件下会发生？

·如何提高药物在 FEVs中的装载效率？

·决定 FEVs安全性和药物递送效率的独特生化性质和特定货物是什么？对 FEVs组成的更深入了解将支持在特定疾病中选择最合适的递送系统。

·FEVs通过肠-肝轴是如何发挥作用的，无论是作为治疗剂还是药物递送系统？

本文为未来探索食物源细胞外囊泡在肠-肝轴相关疾病中的应用提供了坚实的科学基础，并有望推动相关领域的进一步发展。研究团队计划进一步探讨这些囊泡在其他器官和系统中的作用，探索其在更多疾病中的潜在治疗价值。

参考文献：

Zhang S, Wang Q, Tan DEL, Sikka V, Ng CH, Xian Y, Li D, Muthiah M, Chew NWS, Storm G, Tong L*, Wang JW*. Gut-liver axis: Potential mechanisms of action of food-derived extracellular vesicles. J Extracell Vesicles. 2024 Jun;13(6):e12466. doi: 10.1002/jev2.12466. PMID: 38887165.

Tong L, Zhang S, Liu Q, Huang C, Hao H, Tan MS, Yu X, Lou CKL, Huang R, Zhang Z, Liu T, Gong P, Ng CH, Muthiah M, Pastorin G, Wacker MG, Chen X, Storm G, Lee CN, Zhang L, Yi H*, Wang JW*. Milk-derived extracellular vesicles protect intestinal barrier integrity in the gut-liver axis. Science Advances. 2023 Apr 14;9(15):eade5041. PMID: 37043568

原文链接：

https://isevjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jev2.12466