蒽环类药物是常用的抗癌药物，目前广泛用于治疗乳腺癌、白血病和淋巴瘤等癌症。然而，这类药物的使用往往受到心脏毒性副作用的限制，严重者导致心力衰竭(心衰)甚至死亡。目前，以阿霉素为例的蒽环类药物诱导的心脏毒性，在经过规范抗心衰和抗心律失常治疗后，仍有部分患者进展成难治性心衰需要心脏移植，有必要进一步探索新的治疗靶点改善患者预后。

2024年6月27日，中国医学科学院阜外医院宋江平教授团队在Advanced Science上发表了题为“PICALM Regulating the Generation of Amyloid β-peptide to Promote Anthracycline-induced Cardiotoxicity”的研究论文，阐明了PICALM介导心肌细胞中β淀粉样蛋白肽(Amyloid β-peptide, Aβ)的产生参与阿霉素相关心脏毒性中的作用及分子机制，为该疾病的临床防治新手段提供了启发与理论基础。

为了探寻阿霉素引起的心脏毒性的相关致病基因，作者使用人心脏样本，深度解析心脏毒性患者组织病理特征，发现心肌细胞膜变薄。接着，作者应用腹腔注射阿霉素(DOX)的方法诱导小鼠心脏毒性动物模型模拟人心脏毒性恶性进展。联合单细胞测序与单细胞核测序，全面地描绘阿霉素引起的心脏毒性小鼠的细胞图谱，发现PICALM在DOX诱导的小鼠和化疗引起的心脏毒性患者的心肌细胞中上调，确定心脏毒性过程中心肌细胞变化：Picalm⁺ CM增加，并且发现DOX仅诱导Picalm在心肌细胞中高表达，在其他细胞类型中均低表达。

为了探究PICALM调节心肌细胞损伤机制，作者进行GSVA分析，发现Aβ蛋白产生通路在疾病特异性心肌细胞群中高度激活，并且PICALM与Aβ蛋白产生相关。进一步确定心脏毒性中Aβ蛋白的亚型，在临床患者及小鼠心脏毒性组织样本中发现Aβ40蛋白表达水平增加，并且血清Aβ40量能够区分心脏毒性和非心脏毒性人群。接着，作者基于hiPSC-CMs构建了心脏毒性模型，通过PICALM基因敲除和过表达，证实Picalm调节心肌细胞Aβ40的生成，并且调控PICALM表达，不会影响阿霉素对肿瘤的治疗效果。以上研究结果共同表明：PICALM调节Aβ40的生成促进阿霉素引起的心脏毒性的机制。

随后，作者通过基因敲除小鼠和PICALM阻断肽，发现抑制PICLAM可以挽救DOX诱导的心脏毒性小鼠的心功能、心肌萎缩、纤维化和细胞凋亡。因此，PICALM可能成为临床治疗蒽环类药物相关心脏毒性恶性进展的潜在靶点。

综上所述，该研究揭示了PICALM介导心肌细胞Aβ40的生成在蒽环类药物引起的心脏毒性中的重要作用与分子机制，为深入了解蒽环类药物引起的心脏毒性机理提供了新的见解，并将PICALM作为一种潜在的治疗靶点，Aβ40作为心脏毒性的潜在生物标志物。

中国医学科学院阜外医院包梦妮、花秀猛医师和安涛副主任医师为本文共同第一作者。中国医学科学院阜外医院宋江平教授为本文通讯作者。该工作得到了国家杰出青年科学基金项目、青年科学基金项目、中央高水平医院临床科研业务费项目资助。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202401945