前列腺癌是一种常见的男性恶性肿瘤，其治疗方式包括手术、放疗、化疗和靶向治疗等，近年来，随着免疫检查点抑制剂（ICB）在多种肿瘤类型中取得的突破性进展，人们开始探索其在前列腺癌中的应用，微卫星不稳定性高/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）和高肿瘤突变负荷（TMB-H）是两种与ICB治疗反应相关的肿瘤特征，MSI-H/dMMR肿瘤是由于DNA修复机制缺陷导致突变负荷高，TMB-H肿瘤则可能由于多种因素导致突变负荷高，这两种特征都被认为是免疫治疗反应的潜在预测因子，然而，目前关于MSI-H/dMMR和TMB-H/MSS前列腺癌的基因组特征、临床病程和对ICB治疗的反应仍缺乏系统性的研究，该研究旨在通过分析一组大规模的前列腺癌患者数据，比较MSI-H/dMMR和TMB-H/MSS前列腺癌的基因组特征和临床结果，并评估ICB治疗在这两种亚型中的疗效。

方法

该研究采用了回顾性队列研究的方法，分析了来自纪念斯隆凯特琳癌症中心的2,257名前列腺癌患者的临床和基因组数据，研究纳入了2015年4月7日至2021年2月18日期间在纪念斯隆凯特琳癌症中心接受治疗的前列腺癌患者，并进行了临床靶向二代测序（MSK-IMPACT），排除了测序覆盖率低于100倍、MSIsensor评分不可计算或样本纯度低的患者，将MSI-H/dMMR肿瘤定义为MSIsensor评分≥10或MSIsensor评分≥3且<10且存在错配修复基因（MMR）的致病性突变，将TMB-H/MSS肿瘤定义为每兆碱基测序突变数≥10且MSIsensor评分<3，或MSIsensor评分在3到10之间且没有MMR基因的致病性突变。该研究收集了患者的临床特征、肿瘤特征、治疗方案和生存数据，对于接受ICB治疗的患者，评估了PSA50和RECIST反应，使用Kaplan-Meier方法和log rank检验比较了MSI-H/dMMR、TMB-H/MSS和TMB-L/MSS前列腺癌患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。

研究结果

该研究分析了2,257名前列腺癌患者的临床和基因组数据，发现MSI-H/dMMR和TMB-H/MSS前列腺癌在基因组特征和临床结果方面存在显著差异，MSI-H/dMMR和TMB-H/MSS前列腺癌较为罕见，分别占前列腺癌的2.7%和1.5%，这两种亚型更常见于Gleason分级5级和转移性疾病，MSI-H/dMMR前列腺癌的TMB、indel和neoantigen负荷显著高于TMB-H/MSS前列腺癌，这可能是MSI-H/dMMR前列腺癌对ICB治疗反应更强烈和更持久的原因，MSI-H/dMMR前列腺癌对ICB治疗的反应显著优于TMB-H/MSS前列腺癌，接受ICB治疗的MSI-H/dMMR前列腺癌患者中，45%的患者达到了RECIST部分缓解，65%的患者达到了PSA50反应，而TMB-H/MSS前列腺癌患者中均未达到RECIST部分缓解。

结论

该研究结果表明，MSI-H/dMMR前列腺癌对ICB治疗具有良好的反应，而TMB-H/MSS前列腺癌对ICB治疗的反应较差，因此，对于MSI-H/dMMR前列腺癌患者，可以考虑将ICB治疗作为治疗方案之一，而对于TMB-H/MSS前列腺癌患者，则需要进一步探索其他有效的治疗策略。

原始出处

Lenis AT, et al. 2024. Microsatellite Instability, Tumor Mutational Burden, and Response to Immune Checkpoint Blockade in Patients with Prostate Cancer. Clinical Cancer Research.