类风湿性关节炎（RA）是一种慢性炎症性自身免疫疾病，其特征是持续的滑膜炎、骨和软骨侵蚀以及关节破坏。B细胞在RA的发病机制中发挥重要作用，包括抗原呈递、细胞因子分泌和自身抗体生产等功能。近年来，Janus激酶抑制剂（JAKi）作为一种创新且有效的RA治疗药物，显示出能够抑制与RA疾病过程相关的多种细胞因子信号通路。然而，目前对JAKi治疗期间RA患者B细胞亚群的分布和激活状态变化的研究较少。本研究的主要目的是调查RA患者在JAKi治疗期间外周血B细胞亚群的分布、激活以及B细胞受体（BCR）刺激后SYK和AKT的磷酸化状态，并分析这些变化与疾病活动度的关系。

本研究为前瞻性单中心队列研究，纳入81名受试者，其中58名为RA患者，23名为年龄和性别匹配的健康志愿者。RA患者中有31名接受了JAKi治疗（29名使用托法替尼，2名使用巴瑞克替尼）。在24个月的随访期间，收集了这些患者的外周血样本，进行B细胞亚群（包括初始B细胞、未转换记忆B细胞、转换记忆B细胞和双阴性B细胞）的数量、激活状态及BCR刺激后SYK和AKT的磷酸化状态分析。通过流式细胞术对上述参数进行检测和分析。随访期间每个时间点收集患者的临床症状、实验室数据、药物治疗情况以及28关节疾病活动评分（DAS28-ESR）。

研究结果

研究结果显示，新发RA患者的未转换记忆B细胞（NSMB）频率显著低于健康对照组（P<0.001），而初始B细胞（NAVB）频率显著升高（P<0.001）。JAKi治疗后，NAVB细胞数量减少（P<0.01），而转换记忆B细胞（SMB）频率增加（P<0.001），DNB细胞频率也有所增加（P<0.001）。此外，新发RA患者NSMB细胞的CD40、CD80、CD95、CD21low和pAKT表达显著增加（P<0.05）。在疾病缓解的RA患者中，JAKi治疗后NSMB细胞的CD40、CD95和pAKT水平显著下降（P<0.05）。

在24个月的随访期间，RA患者的DAS28-ESR评分和ESR逐渐下降，从T6起维持低疾病活动度和缓解状态。IgA和IgG在T6和T12时显著降低（P<0.05）。B细胞亚群的分布在24个月的JAKi治疗期间发生了动态变化，主要表现为转换记忆B细胞和未转换记忆B细胞比例增加（P<0.05），而初始B细胞比例下降（P<0.05）。此外，DNB细胞比例在T12时增加（P<0.05）。

与健康对照 (n = 23) 相比，新发 RA 患者 (n = 27) 和 JAKi 治疗后缓解的 RA 患者 (n = 31) 中 B 细胞亚群的分布

总之，本研究发现，RA患者的B细胞亚群存在显著变化，尤其是NSMB细胞的频率和激活状态与疾病活动度密切相关。JAKi可以抑制NSMB细胞的过度激活，恢复BCR刺激后SYK和AKT磷酸化的不平衡，并促进RA患者B细胞亚群分布的平衡。

原始出处：

JAK inhibitors attenuate hyperactivation of nonswitched memory B cells in rheumatoid arthritis patients in remission. Arthritis Res Ther 26, 134 (2024). https://doi.org/10.1186/s13075-024-03374-x