Nat Med:新型抗体融合蛋白DAZ治疗干燥综合征的有效性与安全性

时间:2024-07-27 16:01:07   热度:37.1℃   作者:网络

干燥综合征(SjD)是一种慢性全身性自身免疫疾病,目前尚无获批的疾病修饰疗法。Dazodalibep(DAZ)是一种新型非抗体融合蛋白,作为CD40配体拮抗剂,能够阻断T细胞与B细胞及抗原呈递细胞之间的共刺激信号,从而可能抑制引发SjD的广泛细胞和体液反应。本研究旨在通过一项II期随机双盲安慰剂对照交叉试验,评估DAZ在两类SjD患者中的疗效、安全性和耐受性。

本研究采用随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验设计,纳入432名符合2016年美国风湿病学会/EULAR标准的成人SjD患者。患者分为两类:一类为具有中至重度系统性疾病活动的患者(n=74),另一类为症状负担不可接受且系统性器官受累有限的患者(n=109)。在第一阶段,参与者每两周接受一次1500mg的DAZ或安慰剂静脉注射,共三次作为加载剂量,随后每四周再注射四次。第二阶段起,完成第一阶段的参与者交叉进行治疗,即原先接受安慰剂的参与者改为接受DAZ,反之亦然。研究的主要终点分别为第一类患者的EULAR Sjögren综合征疾病活动指数(ESSDAI)变化和第二类患者的EULAR Sjögren综合征患者报告指数(ESSPRI)变化。

研究结果

本研究在两类干燥综合征(SjD)患者中评估了Dazodalibep(DAZ)的疗效、安全性和耐受性。第一类患者(n=74)为中至重度系统性疾病活动的患者,第二类患者(n=109)为症状负担不可接受且系统性器官受累有限的患者。结果显示,在第一类患者中,DAZ组的EULAR Sjögren综合征疾病活动指数(ESSDAI)从基线减少了6.3±0.6,而安慰剂组减少了4.1±0.6,两组差异具有统计学意义(P=0.0167)。在第二类患者中,DAZ组的EULAR Sjögren综合征患者报告指数(ESSPRI)从基线减少了1.8±0.2,而安慰剂组仅减少了0.5±0.2(P=0.0002),同样显示了显著的疗效。

次要终点也支持了主要终点的发现。在第一类患者中,DAZ治疗组在ESSPRI总评分上的改善虽然在统计学上未达到显著(DAZ组:-1.8±0.3;安慰剂组:-1.1±0.3;P=0.1110),但在ESSDAI三个和四个点的改善反应率上,DAZ组分别为72.2%和66.7%,高于安慰剂组的59.5%和48.6%。值得注意的是,DAZ组在多个ESSDAI领域(如血液学、关节、腺体、淋巴结病和全身症状)中均显示出较高的反应率。

在第二类患者中,DAZ组在ESSPRI的三个主要领域(干燥、疲劳和疼痛)上的改善也具有显著性。在第169天,DAZ组的干燥评分减少了1.9±0.3,而安慰剂组仅减少了0.8±0.3(P=0.0066);疲劳评分DAZ组减少了1.7±0.3,安慰剂组减少了0.3±0.3(P=0.0022);疼痛评分DAZ组减少了1.8±0.3,安慰剂组减少了0.4±0.3(P=0.0010)。

在其他次要终点上,DAZ组在疲劳评分(FACIT-Fatigue)、眼表疾病指数(OSDI)和患者严重程度的全球印象(PGIS)上的改善也优于安慰剂组。在第一类患者中,DAZ组的FACIT-Fatigue评分增加了8.1±1.6分,而安慰剂组仅增加了5.8±1.6分(P=0.3028);在第二类患者中,DAZ组的FACIT-Fatigue评分显著增加了8.1±1.4分,而安慰剂组仅增加了2.8±1.4分(P=0.0095)。在OSDI和PGIS评分上,DAZ组也显示了优于安慰剂组的趋势,尽管在统计学上未达到显著性。

此外,DAZ治疗在总体上是安全且耐受的。在第一阶段,两组最常见的不良事件为COVID-19、腹泻、头痛和上呼吸道感染。在第二阶段,转换治疗后,DAZ组的不良事件频率与安慰剂组相当,显示出良好的安全性。研究期间,DAZ组中的严重不良事件(SAE)发生率低,大多数不良事件为轻度至中度,且在随访期间多数患者均恢复。

 

由基线时有中度至重度全身性疾病活动的参与者组成的人群1的ESSDAI治疗结局

总的来说,本研究结果表明DAZ在两类干燥综合征患者中均显示出显著的临床疗效,尤其在改善系统性疾病活动和患者症状负担方面。此外,DAZ治疗具有良好的安全性和耐受性,显示了其作为SjD治疗新选择的潜力。

原始出处:

CD40 ligand antagonist dazodalibep in Sjögren's disease: a randomized, double-blinded, placebo-controlled, phase 2 trial. Nat Med. 2024 Jun;30(6):1583-1592. doi: 10.1038/s41591-024-03009-3. Epub 2024 Jun 5. PMID: 38839899; PMCID: PMC11186761.

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