用于表达嵌合抗原受体（CARs）或转基因T细胞受体（TCRs）以识别和消除癌症细胞的过继细胞疗法已成为癌症患者实现长期缓解的一种有前途的方法。为了实现该疗法的有效性，工程化细胞必须保持在治疗相关水平，同时还需要避免肿瘤外毒性的产生。

在此，宾夕法尼亚大学Carl H. June和Saar I. Gill等人发表综述，讨论了通过赋予细胞对小分子药物或基于抗体的疗法的选择性抗性来提高细胞免疫疗法的疗效、安全性和可及性的概念，以促进与可能干扰效应细胞功能的物质的联合治疗。作者进一步探索了工程化健康造血干细胞的效用，以赋予其对抗原导向的免疫疗法和小分子靶向疗法的抗性，从而扩大所述靶向抗癌剂的治疗指数，并促进基因编辑造血干细胞在非恶性应用中的体内选择。最后，作者讨论了逃避免疫排斥的方法，这在异基因细胞治疗中可能是必需的。相关工作以“Enhancing cellular immunotherapies in cancer by engineering selective therapeutic resistance”为题发表在Nature Reviews Cancer。

【文章要点】

细胞免疫疗法通常涉及采集自体免疫效应细胞（IEC），如T或自然杀伤（NK）细胞，然后使用病毒（或不太常见的非病毒）载体进行离体基因改造，以表达针对肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR）或转基因T细胞受体（TCR）。一旦重新融合到患者体内，工程细胞就可以通过产生抗肿瘤免疫反应来识别和消除癌症细胞。目前来说，为了提高此类疗法的质量，通常会以合理的方式将工程IEC与其他癌症药物结合，以（1）产生抗癌协同作用，（2）减轻毒性，从而提高治疗指数，和/或（3）中和阻碍IEC充分功效的反调节机制。然而，由于药物对IEC本身的细胞毒性，此类组合通常仅在顺序给药（预处理）或亚药理学剂量下有效。

图1 细胞疗法对抗体衍生疗法和小分子药物的工程抗性方法

本综述讨论了设计IEC和HSC用于移植的策略，这些策略对化疗、小分子靶向治疗和基于抗体的治疗（包括双特异性接合剂、抗体-药物偶联物（ADC）和CAR）具有耐药性（图1）。作者还介绍了治疗应用，在此过程中可以利用工程抗性来提高细胞免疫疗法的疗效、安全性和可及性，并探索防止异基因受体免疫系统排斥IEC的机会，以使其能够使用现成的细胞。该文还进一步探索了工程化健康造血干细胞对抗原导向免疫疗法和小分子靶向疗法产生耐药性的效用，以扩大标准护理疗法的治疗指数。最后，作者概述了如何将这些工程原理用于非癌症应用，以促进针对单基因遗传性疾病的转基因HSC的体内选择。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41568-024-00723-5