虽然单细胞技术极大地促进了人们对人类脑细胞类型和功能的理解，但需要包括大量供体和多个大脑区域的研究来扩展人们对脑细胞异质性的理解。整合图谱水平的单细胞数据提供了一个机会来揭示罕见的细胞类型和跨脑区域的细胞异质性。

2024年8月2日，广州实验室苗智超、中山大学刘胜共同通讯在Nature Medicine在线发表题为“A brain cell atlas integrating single-cell transcriptomes across human brain regions”的研究论文，该研究报道了一个整合人类大脑区域单细胞转录组的脑细胞图谱。

在这里，研究人员展示了脑细胞图谱，这是一个全面的脑细胞参考图谱，通过收集来自70个人类和103个小鼠大脑研究的单细胞数据，这些数据贯穿了大脑区域的主要发育阶段，涵盖了来自健康和病变组织的2630多万个细胞或细胞核。使用基于机器学习的算法，脑细胞图谱提供了一致的细胞类型注释，并展示了人脑中假定的神经祖细胞和PCDH9^high高小胶质细胞亚群的鉴定。该研究证实了海马和前额叶皮层间高PCDH9^high小胶质细胞的基因调控差异，并阐明了细胞间的通讯网络。脑细胞图谱提供了一个图谱水平的综合资源，用于比较人类细胞图谱中不同环境和条件下的脑细胞。

170多年前，美国铁路工人菲尼亚斯·盖奇的事故首次揭示了特定的大脑区域对某些功能很重要。从那时起，人们开展了各种研究工作，以了解大脑区域、脑细胞及其功能，而过去十年来单细胞技术的快速发展1加速了神经细胞类型的发现，为区域微环境和谱系特化提供了见解。特别是像Human Cell Atlas、HuBMAP、BICCN和Allen Brain Atlas这样的联盟已经积累了大量的数据集，提供了大规模的人类脑细胞参考图谱。Tasic等发现大多数谷氨酸能神经元是区域特异性的，而非神经元和大多数GABA能神经元类型在小鼠皮质区域是共享的。Siletti等人从成年人前脑、中脑和后脑的大约100个位置取样了300多万个细胞。Braun等绘制了孕早期人类前脑和中脑中超过160万个细胞的分化轨迹，并将其划分为616个簇。

除了一些例外，大多数现有的研究仅限于单个区域，一小部分细胞或某种疾病，并由分开的数据集存档，留下一些与疾病和发育过程相关的细胞类型或细胞状态未被探索。值得注意的是，汇总来自不同数据集的数据可以丰富这些细胞类型的信息，从而获得重要的发现，包括不同年龄的神经发生、罕见细胞发现、区域异质性以及细胞类型对神经退行性疾病的贡献。例如，鉴定成人中罕见的神经祖细胞(NPC)群体仍然是困难和有争议的。此外，小胶质细胞的多样性和可塑性加剧了如何准确定义其亚型的争论。考虑到目前的研究大多集中在单个脑区域，了解小胶质细胞区域异质性和脑区域间的表型差异仍然很困难。

前额皮质和海马神经源性小生境的细胞间通讯（图源自Nature Medicine）

在该研究中，作者展示了脑细胞图谱，这是一个统一的人类大脑单细胞图谱，由70项研究组装而成，其中包括1130万个细胞或细胞核，几乎涵盖了健康和疾病中大脑的所有主要区域，以及103项研究中15M个细胞的小鼠数据。研究人员展示了脑细胞图谱在发现成人中假定的NPCs和理解微环境驱动的小胶质细胞差异方面的效用。该图谱将成为研究脑细胞和功能的宝贵资源，增强人们对神经元过程和神经退行性疾病的理解。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41591-024-03150-z