代谢失调、细胞死亡和炎症有助于代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)的发展。焦亡是最近发现的一种程序性细胞死亡形式，与炎症密切相关。然而，焦亡，特别是gasdermin-E (GSDME)在MASH发展中的确切作用仍然未知。

2024年7月16日，海军军医大学王培团队在Cell Death & Differentiation 在线发表题为”GSDME promotes MASLD by regulating pyroptosis, Drp1 citrullination-dependent mitochondrial dynamic, and energy balance in intestine and liver“的研究论文，该研究观察了GSDME切割和GSDME相关的白介素-1β (IL-1β)/IL-18在胆碱缺乏高脂饮食(CDHFD)或高脂/高胆固醇饮食(HFHC)诱导的MASH患者和MASH小鼠肝脏组织中的诱导作用。与野生型小鼠相比，GSDME基因敲除小鼠在CDHFD或HFHC诱导的MASH模型中表现出肝脏脂肪变性、脂肪性肝炎、纤维化、内质网应激、脂肪毒性和线粒体功能障碍的减少。此外，GSDME基因敲除导致能量消耗增加，肠道营养吸收抑制，体重减轻。在GSDME缺乏的小鼠中，髓细胞(而不是肝细胞)重新引入GSDME，模拟了MASH病理和代谢功能障碍，以及中性粒细胞胞外陷阱和肝巨噬细胞/单核细胞亚群形成的变化。这些亚群包括Tim4⁺或CD163⁺常驻Kupffer细胞、Ly6C^hi促炎单核细胞和Ly6C^loCCR2^loCX3CR1^hi巡逻单核细胞的转移。

RNA测序和定量蛋白质组学的综合分析显示，在MASH期间，动力蛋白相关蛋白1 (Drp1)的精氨酸-114 (R114)位点的瓜氨酸化显著依赖GSDME减少。Drp1在R114位点的突变降低了其稳定性，损害了其重新分配到线粒体和调节线粒体自噬的能力，最终促进了其在MASH胁迫下的降解。GSDME缺陷逆转了Drp1R114的去瓜氨酸化，保持了Drp1的稳定性，增强了线粒体功能。总之，该研究强调了GSDME通过调节焦亡、Drp1瓜氨酸依赖的线粒体功能以及肠道和肝脏的能量平衡来促进MASH的作用，并表明GSDME可能是管理MASH的潜在治疗靶点。

营养过剩和久坐不动的生活方式导致肥胖和代谢综合征在全球流行。代谢综合征和肥胖的肝脏表现，代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病(MASLD)，据估计影响全球三分之一的成人人口。MASLD包括一系列肝脏病变，包括单纯性脂肪肝(SFL)、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)、纤维化和肝硬化。在更严重的病例中，MASLD可发展为肝细胞癌。MASH与SFL的区别在于肝脏内部和外部因素引发的高度促炎微环境。了解炎症的触发和持续对于理解MASH的发展和进展，以及设计靶向治疗来阻止或逆转疾病至关重要。

细胞焦亡是一种新型的调控细胞死亡(RCD)，最初在细菌感染的巨噬细胞中观察到。其特征为细胞膜孔隙形成、膜破裂、细胞肿胀、细胞内容物渗漏以及白细胞介素-1β (IL-1β)、IL-18等促炎因子的释放。虽然早在很久以前就有人提出过焦亡，但其潜在机制直到2015年才被发现，当时发现了gasdermin D (GSDMD)蛋白。该蛋白被caspase-1或caspase-4/5/11切割，导致质膜和线粒体膜上形成孔隙。

肝脏GSDME在MASH患者和小鼠中的表达（图源自Cell Death & Differentiation ）

与典型的GSDMD相反，另一种gasdermin变体gasdermin-E (GSDME)被caspase-3切割，并将非炎性细胞凋亡与焦亡联系起来。虽然GSDMD介导的典型焦亡和GSDME介导的非典型焦亡的确切区别尚不清楚，但人们普遍认为，在正常生理条件下，焦亡在抵御病原性感染以及持续的免疫激活和失调的炎症反应中起着关键作用。

鉴于上游半胱天冬酶是不同的，GSDMD依赖性和GSDME依赖性信号通路触发的事件可能是不同的。然而，这些途径之间的区别仍然难以捉摸。一些线索甚至暗示了它们之间潜在的反向作用。虽然GSDMD最初被认为是在MASH发展过程中执行焦亡的关键角色，但这一概念最近遇到了挑战。新兴研究表明，GSDMD可能在MASH中发挥保护作用。值得注意的是，与GSDMD相比，GSDME对MASH开发的贡献尚未得到彻底的研究。

该研究发现GSDME通过调节焦亡和一种先前未被发现的机制参与了MASH的进展，该机制涉及动力蛋白相关蛋白1 (Drp1)的瓜氨酸化，这是一种完善的线粒体动力学调节剂。总之，该研究结果表明，GSDME不仅控制焦亡，还影响肠道营养吸收和肝脏线粒体动力学。这一发现在焦亡、能量控制和线粒体稳态之间建立了新的联系。

参考消息：

https://doi.org/10.1038/s41418-024-01343-0