非小细胞肺癌 (NSCLC) 是全球癌症死亡的主要原因之一，其中大约 60% 的患者存在驱动基因突变，表皮生长因子受体 (EGFR) 基因是最常见的驱动基因，针对 EGFR 突变的靶向治疗已成为 NSCLC 的基石，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，如吉非替尼，已证实可显著改善 EGFR 突变 NSCLC 患者的无进展生存期 (PFS)，然而，EGFR-TKI 的获得性耐药性限制了其长期疗效，血管内皮生长因子 (VEGF) 通路在肺癌的发生发展中起着重要作用，VEGF 通路的激活促进肿瘤血管生成，进而支持肿瘤生长和转移，双重抑制 VEGF 和 EGFR 信号通路 被认为是一种有潜力的治疗方法，可以克服 EGFR-TKI 耐药性并提高疗效，安罗替尼是一种口服多激酶抑制剂，可以抑制 VEGFR、FGFR、PDGFR 和 c-Kit 等多种激酶，从而抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长，该研究旨在探讨吉非替尼联合安罗替尼治疗 EGFR 突变 NSCLC 的疗效和安全性。

方法

该研究是一项多中心、随机、双盲、III 期临床试验 (NCT04028778)，共纳入 315 例初治 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者，纳入患者年龄 ≥ 18 岁，经组织学证实的 AJCC ⅢB 或 Ⅳ 期 NSCLC，EGFR 基因存在 ex19del 或 ex21L858R 突变，既往未接受过化疗或靶向治疗，至少有一个可测量病灶，肝肾功能正常，ECOG 体能状态评分 0 或 1，患者按 1:1 的比例随机分配至吉非替尼联合安罗替尼组或吉非替尼联合安慰剂组，患者接受吉非替尼 250 mg，口服，每日一次，第 1-14 天，每 3 周为一个周期；安罗替尼 12 mg，口服，每日一次，第 1-14 天，每 3 周为一个周期 (仅安罗替尼组) ；安慰剂，口服，每日一次，第 1-14 天，每 3 周为一个周期 (安慰剂组) ，主要终点为PFS，次要终点为OS、ORR、DCR、DOR、TTP，记录并评估所有治疗期间和治疗结束后 30 天内发生的治疗相关不良事件 (TEAEs)。

研究结果

吉非替尼联合安罗替尼组的中位 PFS 为 14.8 个月，显著优于吉非替尼联合安慰剂组的 11.2 个月 (HR = 0.64, P = 0.003)；吉非替尼联合安罗替尼组的中位 OS 为 31.2 个月，安慰剂组尚未达到，两组间无显著差异 (HR = 1.12, P = 0.644)；吉非替尼联合安罗替尼组的客观缓解率 (ORR) 为 76.1%，显著高于安慰剂组的 64.5% (P = 0.025)；吉非替尼联合安罗替尼组的中位缓解持续时间 (DOR) 为 12.5 个月，显著长于安慰剂组的 9.5 个月 (P < 0.001)。

亚组分析：吉非替尼联合安罗替尼组在 EGFR ex19del 和 EGFR ex21L858R 亚组中均显示出显著的 PFS 优势；吉非替尼联合安罗替尼组在脑转移亚组中显示出显著的 PFS 优势，中位 PFS 延长 5.5 个月 (HR = 0.47, P = 0.002)；吉非替尼联合安罗替尼组在高 TML 亚组中显示出显著的 PFS 优势，中位 PFS 延长 6.2 个月 (HR = 0.38, P < 0.001)；吉非替尼联合安罗替尼组在 EGFR 扩增亚组中显示出显著的 PFS 优势，中位 PFS 延长 4.9 个月 (HR = 0.27, P = 0.002)。

安全性分析

吉非替尼联合安罗替尼组最常见的不良事件 (AE) 包括腹泻、皮疹和高血压，3 级或以上 TEAEs 发生率为 49.7%，安慰剂组为 31.0%，吉非替尼联合安罗替尼组因 AE 导致剂量调整和停药的比例分别为 31.0% 和 10.3%，安慰剂组分别为 13.6% 和 4.5%。两组均有 1 例患者因 AE 死亡。

结论

吉非替尼联合安罗替尼显著改善了 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的 PFS，且安全性可控，特别是脑转移、高 TML 和 EGFR 扩增的患者从联合治疗中获益更多。

原始出处

Zhou, HQ., Zhang, YX., Chen, G. et al. Gefitinib (an EGFR tyrosine kinase inhibitor) plus anlotinib (an multikinase inhibitor) for untreated, EGFR-mutated, advanced non-small cell lung cancer (FL-ALTER): a multicenter phase III trial. Sig Transduct Target Ther 9, 215 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-024-01927-9.