编者按

代谢综合征（MetS）是一组以腹型肥胖、血糖异常、血脂异常以及高血压聚集发病为特征的临床综合征，其组分可能与肝脏脂肪含量的积累有关，相当比例的慢乙肝患者伴有MetS。目前，代谢因素与慢乙肝患者抗病毒治疗之间的相互影响仍存在争议。酰基辅酶A合成酶长链家族成员1（ACSL1）是脂肪组织、肝脏和心脏中最丰富的酰基辅酶A合成酶亚型，具有广泛的脂肪酸特异性。有研究显示ACSL1促进肝脏甘油三酯的合成和储存。

近期，中山大学附属第三医院的高志良教授、林炳亮教授团队发表的一篇研究表明，较高的血脂水平可能有利于慢乙肝患者的HBsAg清除，干扰素α可通过上调ACSL1增加甘油三酯水平，诱导肝脏脂肪变性，间接促进慢乙肝患者的HBsAg清除。

研究方法

回顾性队列研究，纳入接受核苷酸药物（NUC）治疗至少一年、HBsAg定量＜1500 IU/mL、获得HBeAg血清学转换，HBV DNA < 20 IU/mL的慢乙肝患者，后续加用或换用聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗。收集患者与MetS相关人口统计学和生化学数据进行分析，通过HepG2.2.15细胞系体外实验验证IFNα作用。

高血压定义为血压≥130/85 mmHg，或进行降压药治疗。2型糖尿病定义为空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol/L，或糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%，或根据指南进行糖尿病治疗。饮酒史定义为5年以上饮酒史，男性每日饮酒量≥40克，女性每日饮酒量≥20克。

根据瞬时弹性成像测定的肝脏衰减参数（CAP）和肝脏硬度值（LSM）评估肝脏脂肪变性和纤维化。按CAP将患者分为无肝脂肪变性（CAP < 240 dB/m）、轻度肝脂肪变性（240 dB/m ≤ CAP < 265 dB/m）、中度肝脂肪变性（265 dB/m ≤ CAP < 295 dB/m) 和严重肝脂肪变性 (CAP ≥ 295 dB/m)。

患者特征

共纳入758例患者，其中370例患者在48周获得HBsAg清除。经倾向性评分匹配后，治愈组和未治愈组分别有206 例患者，两组患者基线年龄、性别、治疗方案和HBsAg水平无统计学差异。NUC 类型、治疗疗程、饮酒史、乙肝家族史无显著差异，未治愈组的糖尿病、高血压患者比例显著高于治愈组。

表1 倾向性评分匹配前后治愈和未治愈患者的基线特征

研究结果

1. 较高的空腹血糖水平可能不利于慢乙肝患者的HBsAg清除

未治愈组各时间点FBG均显著高于治愈组（图1A）。PEG IFNα治疗对FBG水平波动影响不大，治愈组仅第24周FBG较基线略有升高，其他时间点无明显波动，未治愈组48周内FBG无明显波动（图1B）。与FBG结果一致，未治愈组各时间点HbA1c均显著高于治愈组（图1C）。PEG IFNα治疗期间，两组患者HbA1c显著升高（图1D）。

图1 治愈组和未治愈组不同时间点血糖水平:（A-B）空腹血糖；（C-D）糖化血红蛋白

2. 较高的血脂和尿酸水平可能有利于慢乙肝患者HBsAg清除

治愈组总胆固醇（CHOL）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯、尿酸（AU）水平高于未治愈组。PEG IFNα治疗期间，两组患者CHOL、HDL、LDL、AU水平下降，第48周基本恢复至基线水平。与上述指标不同的是，PEG IFNα治疗期间甘油三酯水平升高，第48周基本恢复至基线水平。见图2。

图2 治愈组和未治愈组患者不同时间点血脂和尿酸水平:（A-B）总胆固醇；（C-D）高密度脂蛋白；（E-F）低密度脂蛋白；（G-H）甘油三酯；（I-J）尿酸

3. PEG IFNα治疗后CAP值持续升高，轻中度肝脂肪变性患者比例增加，但不会增加纤维化进展

每半年测定一次患者CAP值与LSM值，并记录体重指数（BMI）。未治愈组基线BMI高于治愈组（图3A），两组患者PEG IFNα治疗第24周和48周BMI显著降低，停药1年后BMI升高（图3B）。两组患者CAP值和LSM值无显著差异（图3C、图3E），PEG IFNα治疗期间，两组患者CAP值明显升高，停药1年后仍持续上升（图3D）。LSM值在治疗期间显著上升，但停药后下降至基线水平（图3F）。

图3 治愈组和未治愈组不同时间点肝脏脂肪变性和纤维化:（A-B）体重指数；（C-D）受控衰减参数；（E-F）肝硬度测量

两组患者治疗前后肝脂肪变性程度（根据CAP值分级）无显著差异，PEG IFNα治疗期间两组轻、中度肝脂肪变性患者比例均显著增加（图4A、图4B），根据超声评估的肝脏脂肪变性患病率与上述结果一致（图4C、图4D）。相关性分析结果显示，HBsAg定量与基线UA、CAP水平呈负相关（图4E、图4F），与ALT以及其余代谢指标无显著相关性。

图4 治愈组和未治愈组肝脂肪变性患者比例及基线AU、CAP与HBsAg定量的关系:（A-B）根据CAP值分级；（C-D）根据超声检查评估；（E）基线AU与HBsAg定量；（F）基线CAP与HBsAg定量

4. 甲状腺功能不影响PEG IFNα治疗慢乙肝患者的HBsAg清除

除第24周治愈组游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）略高于未治愈组外，两组甲状腺功能相关指标在各时间点均无显著差异。PEG IFNα治疗期间，FT3和促甲状腺激素（TSH）显著升高，游离甲状腺素（FT4）略有下降。见图5。

图5 治愈组和未治愈组不同时间点甲状腺功能:（A-B）游离三碘甲状腺原氨酸；（C-D）游离甲状腺素；（E-F）促甲状腺激素

5. IFNα通过上调ACSL1促进甘油三酯合成

细胞学实验结果显示，IFNα显著下调细胞内外HBsAg水平，同时上调ACSL1表达（图6A-D），并且上调细胞内外甘油三酯水平（图6E、图6F）。与正常培养基相比，高脂肪培养条件细胞内外HBsAg水平更低（图6G-I）。IFNα可能通过上调ACSL1表达，导致甘油三酯水平升高，诱导肝细胞脂肪变性，高脂环境进一步抑制HBsAg水平。

图6 细胞实验结果:（A-D）IFNα显著下调细胞内外HBsAg水平，上调ACSL1 表达；（E-F）IFNα显著上调甘油三酯水平；（G-I）高脂肪培养基显著下调细胞内外HBsAg水平

肝霖君有话说

MetS及其组分和脂肪肝关系密切，对慢乙肝患者的疾病进展以及抗病毒治疗的影响尚未阐明。有研究表明伴或不伴脂肪肝的慢乙肝患者通过PEG IFNα治疗的HBsAg清除率相似，对于合并轻中度脂肪肝的IHCs人群，经PEG IFNα治疗后HBsAg清除率超70%。本研究表明较高的血脂水平可能有利于慢乙肝患者通过PEG IFNα治疗获得HBsAg清除，合并糖尿病可能影响PEG IFNα的治疗效果。此外，本研究探索了该现象的新机制：IFNα可能通过上调ACSL1增加甘油三酯水平，诱导肝细胞脂肪变性，促进HBsAg清除。虽然PEG IFNα治疗后患者的CAP升高，但是并不会增加纤维化的进展。现有研究尚不能充分揭示代谢因素、脂肪肝与慢乙肝相互作用对肝脏疾病进展的影响，随着MetS患病率的不断攀升，未来还需要更深入的探索。

参考文献：

Wu L, Li Z, Gao N, et al. Interferon-α could induce liver steatosis to promote HBsAg loss by increasing triglyceride level [J]. Heliyon, 2024, 10(12): e32730.