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综述|双相障碍认知功能损害与外周炎症关系研究进展

时间：2024-09-02 06:00:38 热度：37.1℃ 作者：网络

摘要 认知功能损害是双相障碍患者的核心症状之一，但其病理生理机制尚不明确，且治疗难度大。近年研究发现外周炎症与双相障碍的认知功能损害有关，即持续较高的外周炎症水平可能通过神经递质改变、下丘脑-垂体-肾上腺轴过度激活以及微生物-肠-脑轴异常等途径导致双相障碍患者的认知功能损害。阐明该关系可为双相障碍认知功能损害的临床诊疗提供新的思路。

关键词

双相障碍；炎症；认知功能；生物学机制；神经递质；下丘脑-垂体-肾上腺轴；微生物-肠-脑轴

作为一种重性精神障碍，双相障碍以反复地（轻）躁狂和抑郁发作为特征，是15~44岁人群致残的第4大原因^[1]。认知功能损害是双相障碍的核心症状之一，给患者的社会心理功能造成了不良影响^[2]。然而，用于治疗双相障碍的药物对认知功能的改善并不显著^[3]，在一定程度上是因为缺乏对双相障碍认知功能损害生物学机制的认识。近年来，越来越多证据表明外周炎症参与双相障碍的病理生理过程^[4-5^]，但外周炎症与双相障碍认知功能损害之间的关系仍有待进一步阐明。本文对近年来探索双相障碍认知功能损害与外周炎症之间关系，以及其生物学机制的研究进行综述，以期为将来的研究及临床诊疗提供依据。

1 双相障碍的认知功能损害

目前国际双相障碍学会认可用于双相障碍认知功能评估的工具可分两大类：①简短的认知功能筛查，如精神病学认知障碍筛查（the screen for cognitive impairment in psychiatry，SCIP）；②神经心理综合测验，如MATRICS成套认知测验（MATRICS consensus cognitive battery，MCCB）、剑桥自动化成套神经心理测试（Cambridge neuropsychological test automatic battery，CANTAB），由多个测试组合而成，可评估患者在处理速度、注意力/警觉性、学习、记忆、推理和解决问题等多个领域的认知功能^[6]。研究显示，40%~60%的双相障碍患者存在认知功能损害^[7]，但其范围和严重程度存在异质性：POLETTI等^[8]评估76例处于抑郁发作的双相障碍患者在言语/工作记忆、精神运动速度和协调性、持续性注意力、语义/字母流畅性和执行功能7个领域的认知表现，发现12%的患者所有认知域受损，50%患者存在3~6个认知域受损，25%患者存在1~2个认知域受损，仅12%患者7个认知域均正常。以平稳期双相障碍患者为对象的研究则发现，23.4%的患者表现为认知功能全面受损，31.0%患者部分认知域受损，45.6%患者认知功能完好^[9]。平稳期认知功能完好的双相障碍患者较心境发作期多，表明认知功能损害在双相障碍患者的病程中并非一成不变，这和既往研究结果一致，即部分认知功能损害（如语言学习和记忆）可随着病情稳定而改善，而另一些认知功能损害（如精神运动性速度、工作记忆）则持续存在^[10]。然而，影响双相障碍患者认知功能预后的因素仍不明确，为了更加有针对性地改善双相障碍患者的认知功能，了解其背后的生物学机制至关重要。

2 双相障碍的认知功能损害与外周炎症的关系

研究提示，外周炎症可能是双相障碍认知功能损害的关键机制之一^[11]。MISIAK等^[12]系统回顾细胞因子和C反应蛋白（C reactive protein，CRP）改变与精神障碍患者认知表现之间的关系，发现白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-1受体拮抗剂（interleukin-1 receptor antagonist，IL-1RA）、CRP、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及其受体与双相障碍患者的认知功能损害有关。该结论在随后的研究中被进一步证实并扩展，即较高水平的IL-6^[13-15^]、CRP^[16-18^]、TNF-α^[15,19-20^]、可溶性肿瘤坏死因子受体-1（soluble tumor necrosis factor receptor-1，sTNF-R1）^[5]、IL-18^[11]，以及较低水平的血管内皮生长因子-C（vascular endothelial growth factor-C，VEGF-C）和IL-7^[21]，与双相障碍患者的认知功能损害有关。还有研究发现双相障碍患者血清IL-6/IL-10、CRP/IL-10比值与神经灵活性测试表现呈正相关^[22]，sTNF-R2水平与执行功能和工作记忆表现也呈正相关^[23]。此外，中性粒细胞/淋巴细胞比值作为新的炎症指标，也被发现与双相障碍患者的认知表现有关^[24-25^]。但研究结果并不完全一致：CHAKRABARTY等^[20]未发现IL-6、IL-1α、IL-4或IL-10水平和双相I型障碍患者的认知功能有关；另一项研究也表明，血清TNF-α、IL-6水平与双相障碍患者（32例处于躁狂发作期，52例处于平稳期）的认知表现无关^[26]。

上述研究结果的差异性可能与患者不同的临床特征（如年龄、疾病发展阶段、治疗方案及病程）、测量标志物使用的生物材料（血清、血浆和mRNA水平）以及评估认知功能的工具和指标有关。除此之外，横断面评估不足以检测外周炎症对患者认知功能的长期影响。综上，尽管研究结果存在一定的差异性，大量证据表明外周炎症与双相障碍患者的认知功能损害有关，未来可在更大样本量及纵向随访研究中进一步验证。

3 外周炎症影响双相障碍认知功能的可能生物学机制

尽管外周炎症影响双相障碍认知功能的机制仍有待进一步探索，临床和临床前研究已提出一些可能的生物学假说，包括神经递质改变、下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA）轴过度激活以及微生物-肠-脑轴异常等。

3.1 神经递质改变研究表明，外周炎症（尤其是促炎细胞因子）可直接或间接影响大脑神经递质的产生和释放，尤其是单胺类神经递质^[27]，与学习和记忆密切相关^[28]。此外，色氨酸的犬尿氨酸代谢通路异常与双相抑郁患者较差的认知表现有关^[29]。犬尿氨酸代谢通路可能在双相障碍患者的外周炎症和神经功能紊乱之间起中介作用^[30]，即外周炎症导致喹啉酸等神经毒性副产物过量产生，打破神经保护/神经毒性平衡，损伤神经元，进而引起认知功能损害^[31]。尸检结果显示喹啉酸在双相障碍患者的额叶皮质中显著增加，支持了犬尿氨酸通路异常所致的神经毒性作用^[32]。这些发现都提示神经递质改变可能是外周炎症与双相障碍认知功能损害的中介因素。

3.2 HPA轴过度激活反复情绪发作导致的慢性炎症刺激使HPA轴过度激活，下丘脑和垂体糖皮质激素受体的水平和敏感性下降，引起高皮质醇血症。血液中较高的皮质醇水平可通过多种途径影响双相障碍患者的认知功能^[27]：①通过神经毒性作用导致神经可塑性受损；②促进色氨酸分解，导致犬尿氨酸通路代谢异常，继而引发神经毒性和细胞凋亡；③导致线粒体功能障碍等。研究显示，基础皮质醇水平较高与双相障碍患者视觉联想记忆功能较差有关^[33]。药物试验发现，糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮可改善双相障碍患者的认知功能^[34]。上述证据表明，外周炎症可能通过HPA轴影响双相障碍患者的认知功能。

3.3 微生物-肠-脑轴异常肠道和大脑可通过多种途径实现双向交流，包括自主神经系统（主要为迷走神经）、肠神经系统、内分泌系统（如HPA轴）、循环系统（传递肠道产生的神经活性代谢产物及神经递质）及免疫系统^[35]。研究发现，外周炎症水平升高可使肠道微生物群发生改变，肠上皮屏障和血脑屏障的完整性受损、通透性增加，微生物代谢产物和细胞因子等多种信号分子进入中枢神经系统^[36]，并异常激活小胶质细胞、诱发皮质促炎细胞因子的表达，影响大脑功能，最终导致个体的认知功能损害^[37]。临床试验表明，TNF-α拮抗剂英夫利昔单抗可通过调节sTNF-R2降低血浆瘦素（一种肠-脑激素）水平，进而改善双相障碍患者的认知功能^[38]。综上所述，外周炎症可能通过微生物-肠-脑轴导致双相障碍认知功能损害。

4 外周炎症作为治疗靶点改善双相障碍认知功能损害的前景

外周炎症与双相障碍认知功能损害之间的相关性为抗炎治疗改善认知功能提供了依据。动物研究表明：多西环素（一种四环素类抗生素）单独或与锂盐联合可降低炎症水平，改善躁狂小鼠（D-苯丙胺诱导的动物模型）的认知表现^[39]；外周脂多糖注射可诱导神经炎症，进而导致小鼠的认知功能损害^[40]。尽管样本量较小（n=23），临床试验发现美金刚作为辅助用药可减轻中老年双相Ⅱ型障碍患者的炎症水平，并在一定程度上改善其认知功能^[41]。除此之外，现有证据提示，针对炎症/免疫系统-神经系统作用通路的靶向治疗，如调整HPA轴^[35]或肠道微生物群^[37]，也有望使双相障碍患者在认知功能方面获益。未来可通过更多高质量的随机双盲对照试验或临床真实世界研究来进一步验证以上针对性治疗在改善双相障碍认知功能损害中的作用。

5 总结与展望

综上，双相障碍的认知功能损害与外周炎症存在关联，潜在的生物学机制包括神经递质改变、HPA轴过度激活及微生物-肠-脑轴异常等，这为双相障碍认知功能损害的治疗提供了新的思路。然而，目前大多数研究为横断面研究，缺少始于病程早期的前瞻性研究验证外周炎症与认知功能损害之间的因果关系；且研究对象的异质性较高，不能完全排除药物、病程等因素对认知功能的影响。未来需要更多前瞻性及设计更佳的研究进一步揭示外周炎症影响双相障碍认知功能的神经生物学机制，以及更多高质量的随机双盲对照临床试验探索外周炎症作为治疗靶点改善双相障碍认知功能损害的应用前景，以期更有针对性地对认知功能损害进行干预，进而改善患者的生活质量和社会功能。

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摘要 认知功能损害是双相障碍患者的核心症状之一，但其病理生理机制尚不明确，且治疗难度大。近年研究发现外周炎症与双相障碍的认知功能损害有关，即持续较高的外周炎症水平可能通过神经递质改变、下丘脑-垂体-肾上腺轴过度激活以及微生物-肠-脑轴异常等途径导致双相障碍患者的认知功能损害。阐明该关系可为双相障碍认知功能损害的临床诊疗提供新的思路。

关键词

双相障碍；炎症；认知功能；生物学机制；神经递质；下丘脑-垂体-肾上腺轴；微生物-肠-脑轴

作为一种重性精神障碍，双相障碍以反复地（轻）躁狂和抑郁发作为特征，是15~44岁人群致残的第4大原因^[1]。认知功能损害是双相障碍的核心症状之一，给患者的社会心理功能造成了不良影响^[2]。然而，用于治疗双相障碍的药物对认知功能的改善并不显著^[3]，在一定程度上是因为缺乏对双相障碍认知功能损害生物学机制的认识。近年来，越来越多证据表明外周炎症参与双相障碍的病理生理过程^[4-5^]，但外周炎症与双相障碍认知功能损害之间的关系仍有待进一步阐明。本文对近年来探索双相障碍认知功能损害与外周炎症之间关系，以及其生物学机制的研究进行综述，以期为将来的研究及临床诊疗提供依据。

1 双相障碍的认知功能损害

目前国际双相障碍学会认可用于双相障碍认知功能评估的工具可分两大类：①简短的认知功能筛查，如精神病学认知障碍筛查（the screen for cognitive impairment in psychiatry，SCIP）；②神经心理综合测验，如MATRICS成套认知测验（MATRICS consensus cognitive battery，MCCB）、剑桥自动化成套神经心理测试（Cambridge neuropsychological test automatic battery，CANTAB），由多个测试组合而成，可评估患者在处理速度、注意力/警觉性、学习、记忆、推理和解决问题等多个领域的认知功能^[6]。研究显示，40%~60%的双相障碍患者存在认知功能损害^[7]，但其范围和严重程度存在异质性：POLETTI等^[8]评估76例处于抑郁发作的双相障碍患者在言语/工作记忆、精神运动速度和协调性、持续性注意力、语义/字母流畅性和执行功能7个领域的认知表现，发现12%的患者所有认知域受损，50%患者存在3~6个认知域受损，25%患者存在1~2个认知域受损，仅12%患者7个认知域均正常。以平稳期双相障碍患者为对象的研究则发现，23.4%的患者表现为认知功能全面受损，31.0%患者部分认知域受损，45.6%患者认知功能完好^[9]。平稳期认知功能完好的双相障碍患者较心境发作期多，表明认知功能损害在双相障碍患者的病程中并非一成不变，这和既往研究结果一致，即部分认知功能损害（如语言学习和记忆）可随着病情稳定而改善，而另一些认知功能损害（如精神运动性速度、工作记忆）则持续存在^[10]。然而，影响双相障碍患者认知功能预后的因素仍不明确，为了更加有针对性地改善双相障碍患者的认知功能，了解其背后的生物学机制至关重要。

2 双相障碍的认知功能损害与外周炎症的关系

研究提示，外周炎症可能是双相障碍认知功能损害的关键机制之一^[11]。MISIAK等^[12]系统回顾细胞因子和C反应蛋白（C reactive protein，CRP）改变与精神障碍患者认知表现之间的关系，发现白介素-6（interleukin-6，IL-6）、白介素-1受体拮抗剂（interleukin-1 receptor antagonist，IL-1RA）、CRP、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及其受体与双相障碍患者的认知功能损害有关。该结论在随后的研究中被进一步证实并扩展，即较高水平的IL-6^[13-15^]、CRP^[16-18^]、TNF-α^[15,19-20^]、可溶性肿瘤坏死因子受体-1（soluble tumor necrosis factor receptor-1，sTNF-R1）^[5]、IL-18^[11]，以及较低水平的血管内皮生长因子-C（vascular endothelial growth factor-C，VEGF-C）和IL-7^[21]，与双相障碍患者的认知功能损害有关。还有研究发现双相障碍患者血清IL-6/IL-10、CRP/IL-10比值与神经灵活性测试表现呈正相关^[22]，sTNF-R2水平与执行功能和工作记忆表现也呈正相关^[23]。此外，中性粒细胞/淋巴细胞比值作为新的炎症指标，也被发现与双相障碍患者的认知表现有关^[24-25^]。但研究结果并不完全一致：CHAKRABARTY等^[20]未发现IL-6、IL-1α、IL-4或IL-10水平和双相I型障碍患者的认知功能有关；另一项研究也表明，血清TNF-α、IL-6水平与双相障碍患者（32例处于躁狂发作期，52例处于平稳期）的认知表现无关^[26]。

上述研究结果的差异性可能与患者不同的临床特征（如年龄、疾病发展阶段、治疗方案及病程）、测量标志物使用的生物材料（血清、血浆和mRNA水平）以及评估认知功能的工具和指标有关。除此之外，横断面评估不足以检测外周炎症对患者认知功能的长期影响。综上，尽管研究结果存在一定的差异性，大量证据表明外周炎症与双相障碍患者的认知功能损害有关，未来可在更大样本量及纵向随访研究中进一步验证。

3 外周炎症影响双相障碍认知功能的可能生物学机制

尽管外周炎症影响双相障碍认知功能的机制仍有待进一步探索，临床和临床前研究已提出一些可能的生物学假说，包括神经递质改变、下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA）轴过度激活以及微生物-肠-脑轴异常等。

3.1 神经递质改变研究表明，外周炎症（尤其是促炎细胞因子）可直接或间接影响大脑神经递质的产生和释放，尤其是单胺类神经递质^[27]，与学习和记忆密切相关^[28]。此外，色氨酸的犬尿氨酸代谢通路异常与双相抑郁患者较差的认知表现有关^[29]。犬尿氨酸代谢通路可能在双相障碍患者的外周炎症和神经功能紊乱之间起中介作用^[30]，即外周炎症导致喹啉酸等神经毒性副产物过量产生，打破神经保护/神经毒性平衡，损伤神经元，进而引起认知功能损害^[31]。尸检结果显示喹啉酸在双相障碍患者的额叶皮质中显著增加，支持了犬尿氨酸通路异常所致的神经毒性作用^[32]。这些发现都提示神经递质改变可能是外周炎症与双相障碍认知功能损害的中介因素。

3.2 HPA轴过度激活反复情绪发作导致的慢性炎症刺激使HPA轴过度激活，下丘脑和垂体糖皮质激素受体的水平和敏感性下降，引起高皮质醇血症。血液中较高的皮质醇水平可通过多种途径影响双相障碍患者的认知功能^[27]：①通过神经毒性作用导致神经可塑性受损；②促进色氨酸分解，导致犬尿氨酸通路代谢异常，继而引发神经毒性和细胞凋亡；③导致线粒体功能障碍等。研究显示，基础皮质醇水平较高与双相障碍患者视觉联想记忆功能较差有关^[33]。药物试验发现，糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮可改善双相障碍患者的认知功能^[34]。上述证据表明，外周炎症可能通过HPA轴影响双相障碍患者的认知功能。

3.3 微生物-肠-脑轴异常肠道和大脑可通过多种途径实现双向交流，包括自主神经系统（主要为迷走神经）、肠神经系统、内分泌系统（如HPA轴）、循环系统（传递肠道产生的神经活性代谢产物及神经递质）及免疫系统^[35]。研究发现，外周炎症水平升高可使肠道微生物群发生改变，肠上皮屏障和血脑屏障的完整性受损、通透性增加，微生物代谢产物和细胞因子等多种信号分子进入中枢神经系统^[36]，并异常激活小胶质细胞、诱发皮质促炎细胞因子的表达，影响大脑功能，最终导致个体的认知功能损害^[37]。临床试验表明，TNF-α拮抗剂英夫利昔单抗可通过调节sTNF-R2降低血浆瘦素（一种肠-脑激素）水平，进而改善双相障碍患者的认知功能^[38]。综上所述，外周炎症可能通过微生物-肠-脑轴导致双相障碍认知功能损害。

4 外周炎症作为治疗靶点改善双相障碍认知功能损害的前景

外周炎症与双相障碍认知功能损害之间的相关性为抗炎治疗改善认知功能提供了依据。动物研究表明：多西环素（一种四环素类抗生素）单独或与锂盐联合可降低炎症水平，改善躁狂小鼠（D-苯丙胺诱导的动物模型）的认知表现^[39]；外周脂多糖注射可诱导神经炎症，进而导致小鼠的认知功能损害^[40]。尽管样本量较小（n=23），临床试验发现美金刚作为辅助用药可减轻中老年双相Ⅱ型障碍患者的炎症水平，并在一定程度上改善其认知功能^[41]。除此之外，现有证据提示，针对炎症/免疫系统-神经系统作用通路的靶向治疗，如调整HPA轴^[35]或肠道微生物群^[37]，也有望使双相障碍患者在认知功能方面获益。未来可通过更多高质量的随机双盲对照试验或临床真实世界研究来进一步验证以上针对性治疗在改善双相障碍认知功能损害中的作用。

5 总结与展望

综上，双相障碍的认知功能损害与外周炎症存在关联，潜在的生物学机制包括神经递质改变、HPA轴过度激活及微生物-肠-脑轴异常等，这为双相障碍认知功能损害的治疗提供了新的思路。然而，目前大多数研究为横断面研究，缺少始于病程早期的前瞻性研究验证外周炎症与认知功能损害之间的因果关系；且研究对象的异质性较高，不能完全排除药物、病程等因素对认知功能的影响。未来需要更多前瞻性及设计更佳的研究进一步揭示外周炎症影响双相障碍认知功能的神经生物学机制，以及更多高质量的随机双盲对照临床试验探索外周炎症作为治疗靶点改善双相障碍认知功能损害的应用前景，以期更有针对性地对认知功能损害进行干预，进而改善患者的生活质量和社会功能。