类风湿性关节炎（RA）是一种由免疫系统攻击关节引发的自身免疫性疾病，其特征是滑膜炎症和成纤维样滑膜细胞（FLSs）异常增生。RA的发病机制复杂，目前已有多种抑制免疫系统的药物，但仍有部分患者对现有疗法反应不佳。此外，FLSs在RA进展中的作用日益受到关注，特别是其肿瘤样转化特性。尽管有研究提出通过靶向FLSs来治疗RA，但由于FLSs表面特异性分子标志的缺乏，目前尚无专门针对FLSs的有效治疗方案。本研究旨在通过一种新型适配体筛选技术（CSCT-SELEX），筛选出能够选择性靶向和杀伤RA患者FLSs的适配体，并揭示其分子靶标及作用机制。

本研究采用细胞特异性和细胞毒性系统进化适配体筛选技术（CSCT-SELEX），在无需先前了解FLSs表面分子特征的情况下，筛选出针对RA-FLSs的适配体。首先，研究使用类风湿患者FLSs作为靶细胞，通过CS-SELEX模块进行正向选择，筛选能够特异性识别RA-FLSs的适配体，同时使用THP-1单核细胞和hFOB 1.19骨母细胞进行负向选择，以排除非特异性结合。然后，通过CT-SELEX模块进一步筛选具有细胞毒性的适配体。经过多轮筛选后，适配体SAPT8被选中用于后续研究。我们通过拉下实验和RNA测序分析确定其分子靶标，并在小鼠类风湿性关节炎模型中验证SAPT8的治疗效果。

本研究通过CSCT-SELEX技术，筛选出适配体SAPT8，能够选择性识别并杀伤RA-FLSs。此外，实验显示SAPT8的分子靶标为核仁素（NCL），后者在RA-FLSs表面高表达，且与RA-FLSs的肿瘤样转化密切相关。机制上，SAPT8与表面NCL结合后被内吞至细胞内，并通过溶酶体途径降解NCL，进一步上调促凋亡的p53蛋白，抑制抗凋亡的Bcl-2蛋白，从而诱导RA-FLSs凋亡。同时，在小鼠关节炎模型中，SAPT8能够有效积聚在炎症部位的FLSs中，并显著减轻小鼠关节炎症状。在单独给药或与抗肿瘤坏死因子（TNF）药物联合使用时，SAPT8均表现出优异的治疗效果。

SAPT 4和SAPT 8对类风湿关节炎患者来源的成纤维细胞样滑膜细胞（RA-FLS）的体外作用

这项研究通过一种新型适配体筛选技术（CSCT-SELEX）筛选出能够特异性识别并杀死类成纤维细胞滑膜细胞（RA-FLSs）的适配体——SAPT8，它能够选择性地结合并杀死RA-FLSs。研究还发现，SAPT8的靶标是核仁素（NCL），这是一种在RA-FLSs表面过表达的蛋白质，参与了这些细胞的病理性转变。SAPT8通过与细胞表面的核仁素结合，并将其引导至溶酶体降解，从而激活促凋亡蛋白p53，抑制抗凋亡蛋白Bcl-2，最终导致RA-FLSs的凋亡。

原始出处：

Generation of cytotoxic aptamers specifically targeting fibroblast-like synoviocytes by CSCT-SELEX for treatment of rheumatoid arthritis