连线WCLC | 凯赛携手靶向耐药新策略,重磅数据亮相2024 WCLC

时间:2024-09-10 23:00:42   热度:37.1℃   作者:网络

1 首个  本研究是首个根据是否实现血浆ctDNA清除来调整TKI剂量的临床研究

2 高ctDNA清除率  贝福替尼治疗6周后,13名患者中10名ctDNA阳性患者清除率达90%。贝福替尼剂量增加至100mg/d,12周时ctDNA清除率达到100%。

3 抗肿瘤活性  在8例脑转移患者中,7例有可评估的肿瘤反应,6例达到PR,脑转移控制率达85.7%。其余患者显示脑转移病灶缩小

4 安全性  患者对贝福替尼具有良好的耐受性与安全性。

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作为全球规模最大的肿瘤领域学术会议之一,由国际肺癌研究协会(IASLC)举办的2024世界肺癌大会(WCLC)于2024年9月7-10日在美国圣地亚哥召开。由天津医科大学总医院钟殿胜教授牵头的一项前瞻性、开放标签、单臂Ⅱ期临床试验成功入选。该研究旨在评估贝福替尼(D-0316)联合埃克替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效与安全性,为EGFR突变NSCLC患者的个性化治疗提供全新证据。

研究一览:凯赛联手

实现100% ctDNA清除率

研究背景

在非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗中,靶向EGFR突变的酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)已经取得了显著进展。然而,随着治疗的持续,耐药性仍是一个关键挑战,特别是在T790M等突变出现后,传统的EGFR-TKIs往往难以继续抑制肿瘤生长。

一些研究表明,通过联合使用第一代和第三代EGFR-TKI药物,能够有效延缓耐药性的产生。第一代TKI(如埃克替尼)对EGFR敏感突变具有显著的疗效,而第三代TKI(如贝福替尼)除了针对T790M耐药突变具有更高的选择性外,还对EGFR敏感突变具有更显著的疗效。贝福替尼在多项研究中展示了其在抑制EGFR突变肿瘤中的优越疗效,并能在一线治疗中与埃克替尼形成协同作用。

此外,循环肿瘤DNA(ctDNA)作为一种无创的监测手段,能够实时反映肿瘤突变的动态变化,帮助评估治疗反应。在本研究中,通过定期监测患者的ctDNA清除情况,能够更精准地调整药物剂量,进一步优化联合治疗的效果。 

基于此,本研究应运而生。

研究标题为:Befotertinib (D-0316) plus Icotinib as first-line therapy for patients with EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer

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研究设计

该研究为一项前瞻性、开放标签、单臂II期临床试验,旨在评估贝福替尼(D-0316)联合埃克替尼作为一线治疗EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效与安全性。

研究对象需满足以下标准:

● 组织学或细胞学确诊的晚期NSCLC患者

● 年龄≥18岁

● 基于下一代测序(NGS)确定的EGFR敏感突变

● 未接受过任何系统性抗癌治疗或EGFR-TKI治疗

● 无症状脑转移患者可以入组

● ECOG评分为0-2分

患者接受贝福替尼(75-100mg QD)联合埃克替尼(125mg TID)治疗,直至疾病进展或无法耐受的毒性。在治疗期间,于基线、6周和12周时收集系列血液样本,计算循环肿瘤DNA(ctDNA)清除率。如果在6周时ctDNA未完全清除,贝福替尼剂量将增加至100mg QD。

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研究的主要终点为6周的ctDNA清除率和12个月的无进展生存期(PFS),次要终点包括客观缓解率(ORR)、总生存期(OS)和安全性。

基线特征:

从2023年8月到2024年3月,共入组16例晚期EGFR突变NSCLC患者,患者中位年龄为63岁(38.0-73.0),所有患者均为IV期,其中8例患者存在脑转移。治疗前ctDNA阳性患者为11例,阴性为5例。

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基线特征

研究结果

ctDNA分析  在治疗6周后,13名患者接受了ctDNA检测,结果显示10名ctDNA阳性患者中有9名转为阴性,清除率达90%。对于其余1名ctDNA阳性患者,其ctDNA丰度从36.01%降至0.11%,贝福替尼剂量增加至100mg/d,12周时清除率达到100%。

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疗效数据  共有14例(87.5%)患者进行了肿瘤评估,结果显示78.6%(11例)的患者达到部分缓解(PR),疾病控制率(DCR)为100%。在8例脑转移患者中,7例有可评估的肿瘤反应,6例达到PR,脑转移控制率达85.7%。其余患者显示脑转移病灶缩小。目前的PFS与OS结果尚不成熟。

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安全性分析  结果显示出良好的耐受性与安全性。在16例患者中有2例(12.5%)出现不良事件。1例出现2级发热和皮疹;1例出现3级AST和ALT升高,口服双环醇和多烯磷脂酰胆碱后肝功能恢复,且整个治疗过程中都未发生停药。

研究结论

本研究是首个根据是否实现血浆ctDNA清除来调整TKI剂量的临床研究。结果显示,贝福替尼联合埃克替尼在一线治疗EGFR突变晚期NSCLC中展现了良好的抗肿瘤活性、高ctDNA清除率以及良好的耐受性与安全性,具有重要的临床应用潜力。

“凯赛联手”非一日之功

TKI应用探索之路

一直以来,耐药都是EGFR-TKI所要征服的拦路虎。

2022年7月10日,IBIO-102研究在《胸部肿瘤学杂志》发表,贝福替尼在继发性EGFR T790M阳性突变患者的二线治疗研究中刷新了三代EGFR-TKI的纪录。

使用75-100 mg剂量的贝福替尼治疗,客观缓解率(ORR)达到67.6%,疾病控制率(DCR)为94.8%,中位无进展生存期(PFS)达到16.6个月,中位缓解持续时间(DOR)为18.0个月。研究者评估的中位PFS为12.5个月。在相同治疗背景下,贝福替尼创下了三代EGFR-TKI中最长的PFS纪录,高达17.9个月。

基于此,2023 年 5 月 31日,贝福替尼的首个适应症获批,用于既往经EGFR-TKI治疗出现疾病进展,并且伴随EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。

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2022 年ESMO ASIA会议上,公布了一项名为IBIO-103的III期临床研究结果,对比了贝福替尼和埃克替尼作为EGFR突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线治疗的疗效和安全性。贝福替尼在无进展生存期(PFS)方面表现更为优越,IRC评估的中位PFS为22.1个月(17.9-NE),而埃克替尼的中位PFS为13.8个月(12.4-15.2),(HR 0.49; 95%CI 0.36-0.68;P<0.0001)。与老牌一代TKI埃克替尼相比,贝福替尼将疾病进展或死亡的风险降低了 51% 。亚组分析进一步表明,贝福替尼在不同临床病理特征的患者中均展现了显著的治疗优势。 

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主要终点PFS

基于贝福替尼的出色表现,本次研究致力于探索贝福替尼的更多应用——将其与老牌一代EGFR-TKI埃克替尼联合。

早在2020年ASCO年会上,研究者就将目光聚焦于一代与三代EGFR-TKI联合使用的全新治疗模式,不仅能延缓耐药性的发生,显著提高治疗的整体效果,尤其是在应对难治性患者(如脑转移患者)时,其展现的潜力不容小觑。

不同于传统序贯治疗的“1+3”策略,本研究创新性地将第一代TKI(埃克替尼)与第三代TKI(贝福替尼)联合使用,通过双重靶向EGFR突变,实现更高效的抑制作用。这种联合方案不仅旨在延缓耐药性的产生,还希望在治疗初期就针对包括T790M突变在内的多种突变类型进行全面抑制。

此次研究为一代与三代EGFR-TKI联合使用提供了坚实的临床依据,表明该联合治疗模式不仅在应对常见的EGFR敏感突变患者中表现优异,还在处理复杂的脑转移患者中展现出卓越的潜力,为未来非小细胞肺癌患者的个性化治疗提供了新的方向。

首个根据是否实现血浆ctDNA

清除来调整TKI剂量的临床研究

ctDNA通过肿瘤细胞分泌或在凋亡、坏死过程中释放到血液中,携带与肿瘤相关的基因突变信息。由于ctDNA半衰期较短,能够实时反映患者的肿瘤分子特征,是评估治疗效果的重要指标。该研究是首个根据血浆ctDNA清除情况来调整TKI剂量的临床研究,展现了ctDNA在个性化肿瘤治疗中的潜力。

与传统的组织活检相比,ctDNA检测具有无创或微创的优势,且能动态监测肿瘤基因突变的变化,为伴随诊断提供支持。有研究表明,在转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,使用ctDNA检测相比于仅采用组织活检,生物标志物的检出率提高了48%。

随后,一项多中心研究表明,在EGFR突变晚期NSCLC患者中,如果在治疗第12周或第24周检测到EGFR突变清除,则患者的中位无进展生存期(mPFS)显著延长。相反,如果在第36周后检测到EGFR突变增加,mPFS则明显缩短。这些结果表明,血浆ctDNA的动态监测对于预测EGFR-TKI疗效至关重要。

另一项研究进一步指出,在EGFR-TKI治疗14天后,若患者的EGFR半定量指数下降率达到或超过50%,则在治疗2个月时肿瘤缩小的概率更高。这表明对ctDNA中EGFR突变进行定量分析也能有效预测治疗效果。

在本次研究中,治疗前对患者进行ctDNA检测,随后在治疗的6周和12周定期复检,通过观察ctDNA清除情况来评估贝福替尼与埃克替尼联合治疗的疗效。这种根据ctDNA清除动态调整药物剂量的治疗模式,能够更加精准地管理患者的治疗过程,避免不必要的剂量增加或减少,进而提高治疗效果并减少副作用风险。

随着精准医疗的不断推进,ctDNA作为伴随诊断工具的应用前景愈加广阔。ctDNA不仅在靶向治疗中的治疗监测与疗效评估中扮演关键角色,未来有望成为个性化治疗决策的重要依据。

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