家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）是一种罕见的常染色体隐性遗传病，其特征是血浆中乳糜微粒和极低密度脂蛋白（VLDL）的清除受损，导致严重的高甘油三酯血症。这种状况显著增加了患者发生急性胰腺炎的风险，且可能导致胰腺内分泌和外分泌功能不足等严重并发症，包括生活质量下降【1】。目前批准的降低甘油三酯的药物（如他汀类药物、纤维酸衍生物和鱼油）对这类患者效果甚微，且没有证据表明这些治疗能够降低急性胰腺炎的风险。

近年来，针对载脂蛋白C-III（ApoC-III）的小干扰RNA（siRNA）疗法，如Plozasiran，显示出降低甘油三酯和ApoC-III水平的潜力。ApoC-III是一种主要由肝脏合成的小糖蛋白，它通过抑制脂蛋白脂酶活性、影响甘油三酯丰富的脂蛋白残余物的受体介导摄取和肝脏清除，以及刺激肝脏分泌VLDL，从而增加血浆甘油三酯水平。Plozasiran通过减少肝脏中ApoC-III的生产和分泌，从而降低血浆中的甘油三酯水平【2】。

2024年9月2日，Gerald F. Watts 等研究学者在国际顶尖医学期刊 NEJM 上发表了题为 Plozasiran for Managing Persistent Chylomicronemia and Pancreatitis Risk 的报道【3】。本研究旨在评估Plozasiran在持续性乳糜微粒血症患者中的疗效和安全性，以期为FCS患者提供一种新的治疗选择。

研究显示，接受Plozasiran治疗的持续性乳糜微粒血症患者与接受安慰剂的患者相比，甘油三酯水平显著降低，胰腺炎的发生率也较低。

• 与安慰剂组相比，接受Plozasiran治疗的患者在10个月时空腹甘油三酯水平的中位数变化分别为-80%（25 mg组）和-78%（50 mg组），而安慰剂组为-17%。

• Plozasiran治疗组在关键次要终点上也显示出更好的结果，包括急性胰腺炎的发生率（P=0.03）。

• 不良事件的风险在各组之间相似；最常见的不良事件包括腹痛、鼻咽炎、头痛和恶心。Plozasiran治疗组中一些患者出现高血糖，特别是在基线时有糖尿病或糖尿病前期的患者。

主要研究内容和结果

🔷  参与者特征：

共纳入75名持续性乳糜微粒血症患者，其中44名（59%）确诊为家族性乳糜微粒血症综合征（FCS），其余31名（41%）患者具有临床诊断的持续性乳糜微粒血症但未经遗传确认。

🔷  Plozasiran疗效：

• 甘油三酯水平变化：在10个月时，接受25毫克Plozasiran治疗组的空腹甘油三酯水平中位数变化为-80%，50毫克Plozasiran治疗组为-78%，而安慰剂组为-17%。

• 载脂蛋白C-III水平变化：在10个月和12个月时，与安慰剂组相比，两个剂量的Plozasiran治疗组均显著降低了载脂蛋白C-III水平。

• 胰腺炎发生率：在接受Plozasiran治疗的患者中，急性胰腺炎的发生率为4%（2/50），而在安慰剂组中为20%（5/25），Plozasiran治疗组的风险显著降低（P=0.03）。

🔷  安全性：

Plozasiran治疗组和安慰剂组的不良事件风险相似，最常见的不良事件包括腹痛、COVID-19、鼻咽炎、头痛和恶心。Plozasiran治疗组中一些患者出现高血糖，尤其是在基线时有糖尿病或糖尿病前期的患者。

研究结果表明，Plozasiran对于持续性乳糜微粒血症患者，包括那些遗传确认的FCS患者，是一种有效且安全的治疗方法，能够显著降低患者的甘油三酯水平和胰腺炎风险。

图1. 空腹甘油三酯水平和空腹载脂蛋白C-III水平的变化

图2. 急性胰腺炎的时间至首次发生

编者按：

本研究提供了一种新的治疗选择，即小干扰RNA（siRNA）疗法Plozasiran，用于降低持续性乳糜微粒血症患者的甘油三酯水平和胰腺炎风险，这对于改善这类患者的治疗预后具有重大意义。

科研方面，研究结果强调了针对ApoC-III的siRNA疗法在治疗极端高甘油三酯血症中的潜力，为未来开发更多针对脂质代谢异常的基因沉默疗法提供了科学依据。

此外，研究还提示了在治疗策略中需要考虑个体的遗传背景和病理生理特点，以实现更精准的个体化治疗。

未来的研究应进一步探索Plozasiran的长期疗效、安全性以及在不同种族和遗传背景下的患者中的适用性，同时评估其对患者生活质量的影响，为临床实践中更广泛的应用提供更充分的证据。

原文链接：

【1】Baass A, Paquette M, Bernard S, Hegele RA. Familial chylomicronemia syndrome: an under-recognized cause of severe hypertriglyceridaemia. J Intern Med 2020;287:340-8.

【2】Spagnuolo CM, Hegele RA. Etiology and emerging treatments for familial chylomicronemia syndrome. Expert Rev Endocrinol Metab 2024;19:299-306.

【3】DOI: 10.1056/NEJMoa2409368