慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）是肺栓塞的一种罕见但严重的并发症，其发病机制复杂且具有高度致死性。该病的核心病理特征是血管腔内的血栓逐渐转化为纤维性内膜组织，导致大肺动脉的部分或完全阻塞。这种阻塞不仅增加了肺血管阻力（PVR），还引发了进展性肺动脉高压（PH），最终导致右心功能衰竭，若不及时治疗，患者将面临极高的死亡风险。此外，在灌注区和非灌注区内的肺微血管病变，表现为微血管的重塑与阻塞，进一步推动了疾病的不可逆进展。

从2007年至2012年，国际CTEPH协会（ICA）进行了首次CTEPH患者的注册登记研究，纳入了来自欧洲和加拿大的679名患者。研究结果清晰地表明，接受肺动脉内膜切除/剥脱术（PEA）的患者，其三年生存率显著高于未接受该手术的患者。进一步分析还发现，死亡率与患者确诊时的纽约心脏病协会（NYHA）功能分级、右心房压力（RAP）以及癌症病史有显著相关性。令人意外的是，使用超适应症肺动脉高压药物治疗的患者在接受PEA手术后，生存率反而下降，而对于未接受手术的患者，药物治疗的效果中立。这些发现提示了在当时治疗方案中的潜在局限性，揭示了需要更加系统化、个性化的治疗策略。

自那时以来，CTEPH的治疗方法不断取得重要进展，尤其是在药物治疗和机械手术技术方面。2013年，口服可溶性鸟苷酸环化酶激活剂利奥西呱（Riociguat）被正式批准用于无法手术的CTEPH患者，以及在PEA术后仍存在残留肺动脉高压的患者。同时，肺动脉球囊成形术（BPA），这一由日本医疗中心率先开展的创新介入治疗技术，逐步在全球范围内推广应用。这些进展在临床实践中极大地拓宽了CTEPH的治疗选择，尤其是为无法接受PEA手术的患者提供了新的希望。2015年，欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会（ESC/ERS）联合发布的肺动脉高压诊断与治疗指南，明确推荐了利奥西呱和BPA作为无法手术的CTEPH患者的治疗选择，同时也适用于PEA术后仍存在或复发的肺动脉高压患者。

抗凝治疗仍是CTEPH管理中的关键组成部分。传统上，基于维生素K拮抗剂（VKA，如华法林）的终生抗凝治疗被认为是预防静脉血栓栓塞（VTE）复发的有效手段。近年来，非维生素K口服抗凝药（NOACs）因其在VTE复发事件预防中的优异疗效和安全性，逐渐应用于CTEPH患者。然而，一些回顾性和前瞻性研究表明，使用NOACs可能与VTE复发风险的增加相关，这提示在抗凝药物的选择上仍需谨慎，并且需要更多临床数据来支持其在CTEPH患者中的应用。

为了进一步深化对CTEPH的理解，并评估近年来新治疗手段的实际效果，研究者设计并实施了第二次全球前瞻性CTEPH登记研究。该研究于2015年2月至2016年9月间在全球20个国家的34个医疗中心开展，纳入了1009名新确诊的CTEPH患者，且随访至2019年9月。研究的目标不仅是提供全球范围内CTEPH患者的最新临床特征、诊断与治疗决策的数据概览，还旨在评估不同治疗手段在患者长期生存率和治疗结果中的作用。

研究结果显示，在1009名患者中，60%的患者接受了PEA手术，18%的患者接受了BPA治疗，而在未接受PEA或BPA治疗的219名患者中，有76%的人使用了肺动脉高压药物进行治疗。接受PEA和BPA的患者中，分别有38%和78%的人同时接受了药物治疗。进一步的分析发现，BPA组和未接受PEA/BPA治疗组的患者在确诊时的中位年龄较高，分别为66岁和69岁，而PEA组患者的中位年龄则为60岁。各组的PVR值相似，平均为643 dynes/(s·cm⁻⁵)，表明肺血管阻力在各组间并无显著差异。

图1. 按干预措施划分的Kaplan-Meier生存曲线。肺动脉内膜切除术（PEA）与肺动脉球囊成形术（BPA）的生存率比较，P=0.074；PEA和BPA与未接受PEA/BPA治疗的生存率比较，P<0.05。

在随访期间（>3年，≤5.6年），接受PEA、BPA及未接受机械干预的患者的死亡率分别为7%、11%和27%（P<0.001）。Kaplan-Meier生存分析显示，这三组患者的三年生存率分别为94%、92%和71%。值得注意的是，与2007年至2012年期间的数据相比，PEA组的三年生存率提高了5%。此外，使用维生素K拮抗剂和非维生素K口服抗凝药的患者在生存率方面并未显示出显著差异（P=0.756）。Cox回归分析显示，在全球患者队列中，PEA和BPA治疗均与较低的死亡率相关；而在PEA组中，静脉血栓栓塞史和较低的PVR也与较低的死亡率相关；在BPA组中，较低的右心房压与更好的生存预后相关；对于未接受手术干预的患者，肺动脉高压药物治疗、氧疗、较低的右心房压及较好的功能分级均与更低的死亡率相关。

图2. 未接受PEA治疗患者的Kaplan-Meier生存曲线，按未进行PEA的原因分类。患有合并症的可手术患者，其生存率低于技术上不可手术的患者（P<0.001和P=0.003，分别比较）。合并症患者的生存率也低于因患者拒绝手术而未进行PEA的患者（P=0.014）。PEA表示肺动脉内膜切除术。

图3. 整个队列的全因死亡预测因素。多变量回归分析显示了调整后的风险比。关于候选变量的完整列表，请参阅统计部分；未在图中列出的变量未显示出相关性。图中的缩写分别为：BPA表示肺动脉球囊成形术；NYHA FC表示纽约心脏病协会功能分级；PEA表示肺动脉内膜切除术；PVR表示肺血管阻力；RAP表示右心房压；ref为参考比较基准；trt表示治疗；VTE表示静脉血栓栓塞。

图4. 全因死亡的预测因素。A. 接受肺动脉内膜切除术（PEA）的患者。B. 接受肺动脉球囊成形术（BPA）的患者。C. 未接受PEA或BPA的患者。多变量回归分析使用了调整后的风险比。图中的缩写分别为：ECMO表示体外膜氧合；ICU表示重症监护病房；NYHA FC表示纽约心脏病协会功能分级；PH表示肺动脉高压；PVR表示肺血管阻力；RAP表示右心房压；RHF表示右心衰竭；VTE表示静脉血栓栓塞。

结论是，这项第二次国际CTEPH登记研究显示，自BPA和获批肺动脉高压药物引入以来，CTEPH患者的生存率有了显著提高。此外，抗凝治疗方案的选择并未对患者的生存率产生显著影响。这些发现为未来CTEPH的治疗策略提供了重要的临床依据，并为进一步研究CTEPH患者的个体化治疗方案奠定了基础。

参考文献：

Delcroix M, Pepke-Zaba J, D'Armini AM, Fadel E, Guth S, Hoole SP, Jenkins DP, Kiely DG, Kim NH, Madani MM, Matsubara H, Nakayama K, Ogawa A, Ota-Arakaki JS, Quarck R, Sadushi-Kolici R, Simonneau G, Wiedenroth CB, Yildizeli B, Mayer E, Lang IM. Worldwide CTEPH Registry: Long-Term Outcomes With Pulmonary Endarterectomy, Balloon Pulmonary Angioplasty, and Medical Therapy. Circulation. 2024 Sep 17. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.068610. Epub ahead of print. PMID: 39286890.