由于关于较年长 (≥ 70 岁) 晚期高级别浆液性卵巢癌 (HGSC) 患者的同源重组缺陷 (HRD) 数据有限，本研究旨在确定该年龄组在诊断时 HRD 的发生率。比较了 3 期试验 VELIA 中较年轻 (< 70 岁) 和较年长患者的 HRD 和 BRCA1/2 致病变异 (PV) 频率。在诊断时使用 Myriad myChoice® CDx 确定 HRD 和体细胞 (s) BRCA1/2 致病变异 (PV)，并使用 Myriad BRACAnalysis CDx® 确定胚系 (g) BRCA1/2 PV。如果存在 BRCA PV，或基因组不稳定性评分 (GIS) 达到阈值（ GIS ≥ 33 和 ≥ 42），则定义为 HRD。在 1140 名患者中，21% 年龄≥ 70 岁。总体而言，26% (n = 298) 具有 BRCA1/2 PV 和 HRD，29% (n = 329) 为 HRD/BRCA 野生型，33% (n = 372) 为非 HRD，12% HR 状态未知 (n = 141)。较年轻患者的 HRD 频率较高，为 59% (n = 476/802)，而较年长患者 (GIS ≥ 42) 的 HRD 频率为 40% (n = 78/197) [p < 0.001]；使用 GIS ≥ 33时比例相似，为 66% vs 48% [p < 0.001]。在 24% 的较年轻患者和 8% 的较年长患者观察到 gBRCA PV (p < 0.001)；sBRCA 为 8% vs 10% (p = 0.2559)，非 gBRCA 导致的 HRD (GIS ≥ 42) 为 35% vs 31% (p = 0.36)。本研究表明，当排除 gBRCA 的促成影响时，年龄 < 70 岁和 ≥ 70 岁的患者的 HRD 频率相似 (35% vs 31%)；sBRCA PV 的发生率也相似 (8% vs 10%)，因此考虑到治疗意义，强调了在诊断时对较年长晚期 HGSC 患者进行 HRD 和 BRCA 检测的重要性。

研究背景

癌症基因组图谱 (TCGA) 首次报告，大约 50% 的高级别浆液性卵巢癌 (HGSC) 具有同源重组缺陷 (HRD)，随后多项研究证实了这一结果。胚系和体细胞 BRCA1/2 致病变异 (PV) 约占 HRD 病例的 40%。HRD HGSC 患者在一线含铂化疗取得缓解后，可能从聚（腺苷二磷酸 [ADP]）-核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂维持治疗中获益。普遍而言，指南和共识推荐所有上皮性卵巢癌 (EOC) 患者在诊断时接受 BRCA1/2 和 HRD 检测，以识别可能从 PARP 抑制剂维持治疗中获益的患者。随着时间的推移，接受胚系 BRCA1/2 致病变异 (PV) 检测的患者比例稳步上升，但接受胚系 BRCA1/2 检测的大多数患者往往相对较年轻，平均年龄为 63 岁。尽管指南推荐，但卵巢癌患者中胚系 BRCA1/2 PV 的检测率不同，似乎取决于当地的实践。在欧洲，例如在荷兰，确诊为 EOC 的患者的实际检测率可高达 80% ，而根据美国的健康保险和登记数据，这一比例约为 34%。妇科肿瘤学会 (SGO) 临床实践声明最近强调了基因检测不公平的原因，包括患者的民族和种族背景、较低的社会经济地位以及健康保险类型。此外，真实世界研究表明，只有少数患者接受了体细胞 BRCA1/2 和 HRD 检测。Flatiron 纵向数据库的数据包括 2011 年至 2018 年期间诊断为卵巢癌的 2557 名患者，63% (n = 1154) 的患者进行了胚系 BRCA1/2 检测，而只有 11% (n = 197) 的患者进行了体细胞 BRCA1/2 检测。在较年长患者中（年龄 ≥ 70 岁），体细胞 BRCA1/2 检测率较低，真实世界中较年长患者的 HRD 检测率可能同样较低。除了 SGO 重点关注的患者群体之外，较年长患者数据匮乏表明该群体中基因检测未得到充分利用。Flatiron Health EHR 来源数据库的进一步数据显示，一线 PARP 抑制剂维持治疗的实施率从 2017 年符合条件患者的 6% 增加到 2021 年的 53%；然而，这提示仍有近一半符合条件的患者未接受一线 PARP 抑制剂维持治疗，尽管有大量证据表明接受一线 PARP 抑制剂维持治疗的患者预后较好。据我们所知，目前尚无真实世界研究报告了接受 HRD 检测并随后接受 PARP 抑制剂维持治疗的晚期 EOC 患者的比例。

随机试验数据一致表明，较年长患者从 PARP 抑制剂维持治疗中的获益与较年轻患者相似，不良反应发生率也相似，包括剂量中断、剂量减少和停止治疗。参加临床试验的较年长患者是高度筛选的，不一定代表真实世界人群。然而，临床试验数据表明，对于接受一线含铂化疗并取得反应的较年长 HRD 晚期 HGSC 患者，应考虑 PARP 抑制剂维持治疗。约 70% 的卵巢癌死亡发生在 65 岁以上的患者中。这种差异凸显了对较年长患者进行最佳管理的重要性，包括在诊断时进行 BRCA1/2 和 HRD 检测。

VELIA 中使用的 Myriad myChoice® CDx 检测根据基因组不稳定性评分 (GIS) 确定 HRD，该评分为肿瘤中杂合性缺失 (LOH)、端粒等位基因不平衡 (TAI) 和大片段迁移 (LST) 评分总和。在对乳腺癌和卵巢癌的分析显示肿瘤呈双峰分布（一是高 GIS、有 BRCA1/2 变异的肿瘤，二是低 GIS 、无 BRCA1/2 变异的肿瘤）之后，Myriad 实验室将定义 HRD 的原始阈值设定为 42 分或以上。在有 BRCA1/2 变异的患者中，≥42 的 GIS 阈值代表HRD评分的95%百分位数。然而，对临床试验的回顾性分析表明，GIS ≥33 的患者也取得了临床获益，因此在 VELIA 试验中使用此较低分数来定义 HRD，以尽可能多地纳入可能从 PARP 抑制剂治疗中获益的患者。我们使用 GIS 阈值 ≥ 33 和 ≥ 42 来定义 HRD，进行分析。

鉴于缺乏关于较年长 HGSC 患者诊断时的 HRD 频率，以及对 HRD 患者仅使用 PARP 抑制剂或联合贝伐珠单抗进行维持治疗的影响的数据，我们使用 VELIA/GOG-3005（NCT02470585）的数据来解决这个问题。我们分析了所有患者的 HRD 状态，并根据年龄报告了 HGSC 中的 HRD 频率，年龄 ≥ 70 岁的患者定义为较年长，年龄 <70 岁定义为较年轻。我们还呈现了此队列中胚系和体细胞 BRCA1/2 PV 的发生率，体细胞 PV 定义为在没有胚系 BRCA1/2 PV 的患者的肿瘤组织中发现 BRCA1/2 PV。

研究结果

VELIA 试验共招募了 1140 名 ≥18 岁的FIGO III 期或 IV 期 HGSC（卵巢、腹膜或输卵管）患者，其中 21% (n = 237) 年龄 ≥ 70 岁。分别有 91% (n = 1040) 和 88% (n = 999) 的患者可以确定 BRCA1/2 PV 和 HRD 状态，按年龄细分显示 17% (n = 40) 的较年长患者和 11% (n = 101) 的较年轻患者 HRD 状态未知。图 1 显示了 HRD、非 HRD 和 HR 状态未知的患者的年龄分布。554 名患者 (49%) 的肿瘤被归类为 HRD (≥ 42)，其中 54% (n = 298) 是由于 BRCA1/2 PV。使用 GIS ≥ 33，627 名患者 (55%) 的肿瘤被归类为 HRD。图 2 展示了两个 GIS 阈值下，根据 HRD 和非 HRD 状态，患者的诊断年龄。

图1

图2

表 1 展示了较年轻和较年长患者中 BRCA1/2 PV 和 HRD 的频率。使用 GIS ≥ 42，较年轻患者的 HRD 发生率高于较年长患者（OR 2.228；95% CI，1.611–3.041）；GIS ≥ 33 的情况也类似（OR 2.116（95% CI，1.550–2.894）。较年轻患者中胚系 BRCA1/2 PV 的发生率高于较年长患者（OR 3.509；95% CI，2.117–5.869），较年轻和较年长患者中体细胞 BRCA1/2 PV 的发生率没有显著差异（OR 0.7545；95% CI，0.4766–1.209）。表 2 显示，当排除胚系 BRCA PV 的促成影响时，HRD 的频率相似，这适用于两个 GIS 阈值。

表1

表2

 讨 论 

在排除胚系 BRCA PV 对 HRD 的促成影响后，VELIA 中 HRD 的频率在患者中非常相似，无论年龄如何（表 2），较年轻患者的发生率为 35%，较年长患者的发生率为 31%（GIS ≥ 42），类似地，当 GIS 阈值 ≥ 33 时，发生率分别为 41% 和 40%。使用 GIS 阈值 ≥ 42 和 ≥ 33 时，较年轻患者的 HRD 总体频率显著较高，为 59% 和 66%，而较年长患者为 40% 和 48%（表 1）。这种总体 HRD 率的显著差异是可以预料的，因为胚系 BRCA PV 是 HRD 的主要促成因素。在 VELIA 中，24% 的 70 岁以下患者检测到了胚系 BRCA PV，而 70 岁及以上的患者中这一比例只有 8%。因此，当包括胚系 BRCA PV 时，较年轻和较年长患者的 HRD 率将有显著差异。然而，当排除胚系 BRCA1/2 PV 的促成影响时，HRD 率相似，这强调了对所有被诊断为 HGSC 并被提供含铂化疗的患者进行 HRD 检测的重要性，无论年龄如何。我们研究一个有趣的发现是，体细胞 BRCA1/2 PV 的频率相似，较年轻患者为 8%，而较年长患者为 10%。据我们所知，这之前没有报道过，支持对所有被诊断为 EOC 的患者进行体细胞 BRCA PV 检测，无论年龄如何。

据我们所知，PAOLA-1 是唯一一项探索与本研究类似问题的试验。然而，PAOLA-1 和 VELIA 之间存在重要差异，PAOLA-1 纳入了至少 6 个周期的含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗后缓解的符合条件的患者。这可能会增加 HRD 患者的数量，因为 HRD 与较高的化疗缓解率相关，这可能会影响结果。相比之下，VELIA 纳入了符合条件的知情同意患者，并且在化疗之前，初始诊断为晚期 HGSC 时进行 HRD 和 BRCA1/2 检测，这更符合指南和临床实践，推荐在诊断时进行 HRD 和 BRCA1/2 检测。PAOLA-1 使用年龄 ≥65 岁作为定义较年长患者队列的阈值，报告较年长患者的 HRD 频率为 34.1%，而 < 65 岁患者的 HRD 频率为 55.7%。较年轻患者的 HRD 率较高，可能是因为较年轻患者中 BRCA1/2 PV 频率较高，为 36.7%，而 ≥65 岁患者中为 17.1%。由于 PAOLA-1 检测肿瘤 BRCA，因此包括胚系和体细胞 BRCA PV。在 BRCA1/2 野生型/HRD 亚群中，较年轻患者的 HRD 频率为 34%（n = 272/802），而较年长患者的 HRD 频率为 29%（n = 57/197），这与我们的研究结果非常相似。这些结果强调了 HRD 检测以及胚系和肿瘤 BRCA1/2 检测对晚期 EOC 患者的重要性，无论年龄如何，因为在选择哪些患者应接受一线 PARP 抑制剂维持治疗方面具有治疗意义。

研究表明，较年长 HGSC 患者的预后差于较年轻 HGSC 患者。临床试验中用于定义较年长患者的年龄略有不同，年龄≥65 岁和≥70 岁均使用。我们使用年龄≥70 岁作为定义较年长患者的阈值，因为这些患者占癌症总人口的 42%，并且尽管占晚期 HGSC 患者的 40%，但在临床试验中的占比较低。无论使用哪种年龄阈值，可以肯定的是，随着人口老龄化，较年长 HGSC 患者的比例预计会随着时间的推移而增加，为较年长患者提供最佳治疗至关重要。

尽管 VELIA 中约有 20% 的患者年龄超过 70 岁，但他们很可能是一个高度筛选的亚群，被认为适合含铂化疗与 PARP 抑制剂联合治疗。本研究的一个重要局限是，VELIA 的入组标准排除了器官功能不全（包括血液学、肾脏和肝脏功能）、ECOG 体能状态不佳、≥ 1 级周围神经病变、症状性充血性衰竭、肠梗阻和精神疾病（这些情况会妨碍参与研究要求）患者。此外，BRCA 相关乳腺癌患者可能被排除在外，因为除非黑色素瘤皮肤癌外，过去 3 年内有任何恶性肿瘤病史的患者不符合条件。我们不能排除未经选择的真实世界较年长患者群体中 HRD 频率的差异。

较年长患者往往接受次优治疗，无论体能状态如何或是否存在妨碍治疗的合并症。此外，较年长患者入组临床试验的比例低于该年龄组的癌症负荷，与较年轻患者相比，≥70 岁的患者接受筛查、提供或入组临床试验的比例显著较低。所有这些因素都导致较年长患者的临床结局较差。为了应对这一问题，美国 FDA 发布了“将较年长患者纳入癌症临床试验”指南。他们特别强调纳入 75 岁及以上的患者，使试验结果可推广到老龄化人口。

HGSC 患者的胚系 BRCA1/2 致病变异频率范围为 13% 至 21%，约 6-8% 的患者具有体细胞 BRCA1/2 致病变异。另外 30% 的患者具有其他基因组改变导致的 HRD。为了确定 HRD 状态，美国 FDA 批准的 HRD 诊断检测包括 FoundationOne®CDx 或 Myriad myChoice® CDx 检测，它们在检测基因组瘢痕方面具有重叠的灵敏度，但并不完全相同。这两种检测都使用下一代测序来确定 HRD，而且价格昂贵，阻碍了普遍检测。鉴于使用 FDA 批准的检测进行 HRD 检测的成本，HRD 的替代方法包括对 BRCA1/2 和一组其他 HR 相关基因进行胚系或体细胞检测。HRD 最常见的基因原因是 BRCA1/2、RAD51C 或 PALB2 双等位基因失活。然而，仅靠基因测序可能会错过继发于表观遗传事件（例如 BRCA1 启动子甲基化）的 HRD。随着替代性 HRD 检测方法的开发和验证，HRD 检测的成本在不久的将来可能会下降，从而提高可及性。

在 VELIA 中，12% 的患者肿瘤标本 HRD 检测失败。最常见的原因是 DNA 质量差或标本中肿瘤不足。在 VELIA 中，约 28% 的患者在间歇性肿瘤细胞减灭术前接受了新辅助治疗。这些患者要纳入试验，需要在开始第一周期化疗之前获得穿刺活检标本进行 HRD 检测，因为在新辅助化疗后通常无法进行 HRD 检测，尤其是在对治疗有良好反应的情况下，因为在间歇性肿瘤细胞减灭术时可能没有可行的肿瘤组织来评估 HRD。由于较年长患者更有可能在间歇性肿瘤细胞减灭术前接受新辅助化疗，因此必须在新辅助化疗前获取足够数量的穿刺活检标本，以便进行 HRD 检测。

尽管临床试验中较年长患者的比例较低，但所有 PARP 抑制剂维持治疗试验都包括了一部分较年长患者，并且都表现出 PFS 获益，无论年龄如何。最近的一项荟萃分析纳入了包括 VELIA 在内的 8 项 III 期试验的 4364 名患者，结果显示，与 65 岁以下的患者相比，接受维持 PARP 抑制剂治疗的较年长患者的 PFS 改善 (HR = 0.54; 95% CI 0.45 至 0.65; p < 0.00001)。此外，较年长和较年轻患者的不良反应发生率相似。但是，这些患者可能并不代表较年长晚期 HGSC 患者群体。真实世界数据显示，与较年轻患者（年龄 < 65 岁）相比，65 岁及以上患者中一线 PARP 抑制剂维持治疗的实施率较低，分别为 20% (n = 86/423) v 28% (n = 80/282)。然而，Chan 等人观察到真实世界临床结局与试验数据一致，真实世界中接受 PARP 抑制剂维持治疗治疗的患者PFS 未达到，未接受 PARP 抑制剂维持治疗治疗的患者 PFS 为 9.53 个月（p < 0.001）。此外，患者年龄似乎不影响不依从率。另一个缺乏的领域是进一步研究健康相关质量的影响，特别是对于接受 PARP 抑制剂治疗的较年长患者。

HRD 患者更有可能从 PARP 抑制剂维持治疗中获益，而且 VELIA 中几乎一半的较年长患者患有 HRD 肿瘤，这一点很重要。鉴于潜在获益，这支持对适合含铂化疗的较年长患者进行 HRD 检测。全球范围内的 HRD 检测可及性和相对较高的检测成本几乎肯定是导致报告的低检测率的原因之一，特别是在保险未涵盖 HRD 检测的地区。尽管如此，随着较新的HRD 检测和算法的开发以及检测成本的降低，所有患者的检测频率应该会增加，包括 70 岁及以上患者。重要的是，治疗 HGSC 患者的肿瘤科医生不要根据年龄限制患者的 HRD 和 BRCA1/2 检测，如果被认为适合含铂化疗。本研究的结果应该会提高人们对 HRD 检测对晚期 HGSC 较年长患者的重要性和临床意义的认识。

本研究表明，当排除胚系 BRCA1/2 PV 的促成影响时，VELIA 中较年轻和较年长患者的 HRD 发生率相似，凸显了所有新诊断的晚期 HGSC 患者进行 HRD 检测的重要性。几乎一半的较年长患者被归类为 HRD，因此可能获益于 PARP 抑制剂维持治疗。在 ≥70 岁的晚期 HGSC 患者中增加 HRD 检测有可能改善较年长患者的结局。此外，较年轻和较年长患者的体细胞 BRCA PV 发生率相似，支持根据当前指南在诊断时进行 BRCA1/2 PV 检测。

参考文献：

Pitiyarachchi O, Ansell PJ, Coleman RL, Dinh MH, Holman L, Leath CA 3rd, Werner T, DiSilvestro P, Morgan M, Tew W, Lee C, Cunningham M, Newton M, Edraki B, Lim P, Barlin J, Spirtos NM, Tewari KS, Edelson M, Reid T, Carlson J, Friedlander M. Homologous recombination deficiency should be tested for in patients with advanced stage high-grade serous ovarian cancer aged 70 years and over. Gynecol Oncol. 2024 Aug;187:221-226. doi: 10.1016/j.ygyno.2024.05.021. Epub 2024 May 30. PMID: 38821039.